Alfa sınıfı glutatyon S-transferaz (GSTA1-GSTA5) genlerinin antikanser ilaç yanıtındaki farmakogenomik profilleri: Doku kökenine göre düzeltilmiş çok aşamalı hesaplamalı bir analiz

Kılıç M.

4. Uluslararası Tıp ve Eczacılık Kongresi, İstanbul, Türkiye, 10 Ekim 2026, ss.117-124, (Tam Metin Bildiri)

  • Yayın Türü: Bildiri / Tam Metin Bildiri
  • Basıldığı Şehir: İstanbul
  • Basıldığı Ülke: Türkiye
  • Sayfa Sayıları: ss.117-124
  • Ankara Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

Öz: Alfa sınıfı glutatyon S-transferaz (GSTA)’lar, elektrofilik bileşiklerin glutatyonla konjugasyonunu katalizleyerek ksenobiyotik ve ilaç metabolizmasına katkıda bulunur. Çalışmada, çok aşamalı hesaplamalı farmakogenomik bir yaklaşımla, GSTA1–GSTA5 bazal mRNA ekspresyonu ile antikanser ilaç aktivitesi arasındaki ilişkiler değerlendirildi. GDSC-MGH-Sanger mikrodizi ekspresyon verileri, 295 antikanser bileşiğe ait GDSC2 ilaç aktivite değerleri ile eşleştirilerek, toplam 1.475 gen–ilaç ilişkisi Pearson korelasyon analiziyle incelendi. Gen bazında Benjamini–Hochberg FDR düzeltmesi uygulandı. Keşif analizinde, 362 anlamlı ilişki saptandı. Yüksek GSTA1, GSTA2 ve GSTA4 ekspresyonu daha düşük ilaç duyarlılığı ile ilişkiliyken; GSTA3 ve GSTA5 gen ekspresyonu genel olarak daha yüksek ilaç duyarlılığı ile ilişkili bulundu. OncoTree1 ile doku kökeni için yapılan düzeltme sonrasında, 24 ilişki anlamlılığını ve yönünü korurken, 332 ilişki anlamlılığını kaybetti ve 6 GSTA4 ilişkisi ise yön değiştirdi. Sonuçta, tamamı azalmış ilaç duyarlılığıyla ilişkili 23 sağlam gen–ilaç ilişkisi belirlendi (GSTA1=8, GSTA2=8, GSTA4=7). GSTA4 için korunan yedi gen–ilaç ilişkisinin altısı ERK/MAPK sinyal yolunu hedefleyen ajanlarla ilişkiliydi ve bu farmakolojik grubun anlamlı düzeyde zenginleştiği belirlendi (6/15; OR=186; FDR=9,41×10⁻⁷). CTRPv2 AAC ve DepMap RNA-seq verileriyle yapılan bağımsız doğrulamada, test edilebilir 10 gen–bileşik ilişkisinin dördü doğrulama kriterlerini karşılarken (GSTA1–Sepantronium bromür, GSTA2–Sepantronium bromür, GSTA4–Dasatinib ve GSTA4–Selumetinib), dört ilişki yön açısından uyumlu kalmasına rağmen istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. GSTA1–MG-132 ve GSTA2–MG-132 ilişkileri ise ters yönde sonuç verdi. Bulgular, GSTA genlerinin antikanser ilaç yanıtında homojen davranmadığını ve seçilmiş GSTA genlerinin yüksek bazal ekspresyonunun azalmış ilaç duyarlılığıyla ilişkili aday farmakogenomik biyobelirteç profillerini yansıtabileceğini göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Antikanser İlaç Yanıtı, Farmakogenomik, Glutatyon S-Transferaz Alfa, İlaç Direnci