Akademik Veri Yönetim Sistemi
ANKARA ROMATOLOJİ TOPLANTISI, Sakarya, Türkiye, 6 - 08 Eylül 2024, ss.12-16
Antifosfolipid Sendromu (APS), hiperkoagülabiletinin en yaygın edinsel nedenlerinden biridir. Antifosfolipid Sendromu (APS), hem antifosfolipid antikorların (aPL) persistan laboratuvar sonuçları hem de venöz tromboz, arteriyel tromboz, olumsuz gebelik sonuçları ve trombotik olmayan belirtiler (örn. kalp kapak kalınlaşması, livedo retikülaris/racemosa) ile karakterize edilen klinik ve laboratuvar tanıdır. Antifosfolipid Sendromu ,Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) gibi diğer sistemik otoim- mün hastalıklara sekonder görülebileceği gibi yaygın olarak primer antifosfolipid sendromu olarak görülür[1, 2].
Antifosfolipid Sendromu (APS) için klinik ve serolojik sınıflandırma kriterleri ilk kez 1999’da formüle edilip yayınlandı ve Sapporo kriterleri olarak adlandırıldı (3). Yeni klinik, laboratuvar ve deneysel bilgiler elde edilmesinden sonra kriterler 2006 yılında revize edilerek yayınlandı. Güncellenen bildirim, APS tanısı koymak için en az 1 klinik ve 1 laboratuvar kriteri ge- rektiren klinik ve laboratuvar kriterlerinin bir alt bölümünü içermektedir(4). 2023 ACR/EULAR Antifosfolipid Sendromu Sı- nıflandırma Kriterleri, gözlemsel çalışmalar ve denemelerde kullanılmak üzere yüksek özgüllüğe sahip yeni Antifosfolipid Sendromu (APS) sınıflandırma kriterleri olarak belirtildi. 2023 ACR/EULAR sınıflandırma kriterleri, antifosfolipid antikor ile ilişkili bir klinik kriterin tanımlanmasından sonraki 3 yıl içinde en az bir pozitif antifosfolipid antikor testinin giriş kriterinin sağlanması durumunda ; 6 klinik alana (makrovasküler venöz tromboembolizm, makrovasküler arteriyel tromboz, mikro- vasküler, obstetrik, kalp kapakçığı ve hematolojik) ve 2 laboratuvar alana (lupus antikoagülan ve antikardiyolipin IgG/IgM ve/veya anti-β2-glikoprotein I IgG/IgM ) kümelenmiş ek kriterleri içermektedir. Klinik ve laboratuvar alanlarından her biri için en az 3 puan toplayan hastalar antifosfolipid sendromu (APS) olarak sınıflandırılır. Hiyerarşik olarak kümelenmiş, ağır- lıklandırılmış ve risk sınıflandırmalı kriterler, gelecekteki araştırmalar için yüksek özgüllük ve güçlü bir temel sağlar(5).
Klinisyenler APS tanısını klinik ve laboratuvar değerlendirmelerine dayanarak koyarlar. Diğer romatolojik hastalıklarda olduğu gibi APS’de de tanı koymak için sınıflandırma kriterleri uygulanmaz, çünkü tüm kriter setlerindeki yayınlar bunu vurgulamaktadır. Ancak klinik uygulamada sınıflandırma kriterleri de yol gösterici olabilir. Bu nedenle sınıflandırma kri- terlerinin gerçek hayat verileri üzerindeki etkisi önem kazanmaktadır. Bu çalışmada 2023 ACR/EULAR APS Sınıflandırma Kriterleri ile 2006 yılında revize edilen Sapporo Sınıflandızrma Kriterlerinin performansını ölçmeyi ve APS’li hastalardaki farklılıklarını ortaya koymayı amaçladık.
Materyal ve Method
Ocak 2010-Ocak 2024 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Polikliniği’nde takip edilen ve yapılan klinik değerlendirmede APS tanısı konulan toplam 103 hasta çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu olarak aynı dönemde romatoloji kliniğine tromboz/tromboembolizm, gebelikle ilişkili morbiditeler veya APS’ye bağlı olabilecek diğer klinik bul- gular nedeniyle başvuran ancak APS tanısı konamayan benzer yaş ve cinsiyet özelliklerine sahip 81 hasta seçildi. Bilinen kalıtsal trombofilisi ve sistemik vasküliti olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Çalışma Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay aldı.
Veri Toplama ve Sınıflandırma
Dijital hasta kayıtları incelenerek klinik ve laboratuvar verileri geriye dönük olarak incelendi. Belgeler, venöz tromboembo- lizm, arteriyel tromboz, livedo racemosa, liveoid vaskülopati, APS nefropatisi, pulmoner hemoraji, kalp hastalığı, adrenal ve obstetrik anormalliklerin varlığını içeriyordu. IgG/IgM izotipine ait serum aPL otoantikorları, enzim bağlantılı bir im- münolojik test (Orgentec Diagnostika GmbH, Mainz, Almanya) kullanılarak ölçüldü. Güncellenmiş Uluslararası Hemostaz ve Tromboz Derneği (ISHT) kılavuzlarına göre lupus antikoagülanının (LA) tespiti için entegre aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) testi kullanıldı [6]. Revize edilmiş Sapporo APS kriterleri [4] ve 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterleri [5] tüm katılımcılar için test edildi.
Istatistiksel Analiz
Verilerin analizinde SPSS versiyon 21 yazılımı (SPSS, Chicago, ABD) kullanıldı. APS tanısı alan hastalar ile kontrol grubu- nun özelliklerini karşılaştırmak amacıyla istatistiksel analizde kategorik veriler için Pearson ki-kare veya Fisher’in kesin testi, niceliksel veriler için ise Mann-Whitney U testi uygulandı. 0,05’in altındaki p değeri istatistiksel anlamlı kabul edildi. Sınıflandırma testlerinin duyarlılık, özgüllük, pozitif tahmin değeri, negatif tahmin değeri ve doğruluk değerleri %95 güven aralığıyla (Wilson skoru yöntemi) hesaplandı.
Sonuçlar
Klinik değerlendirmeyle APS tanısı alan hastaların ortanca yaşı 46,7 (IQR 21,5) yıldı ve %68,9’u (71/103) kadındı. Kontrol gru- bunun ortanca yaşı 46,5 (IQR 23) yıldı ve %59,3’ü (48/81) kadındı. İki grup arasında yaş (p=0,867) ve cinsiyet (p=0,173) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Tüm hastaların demografik, klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 1’de sunulmaktadır.
APS Sınıflandırma Kriterlerinin Karşılaştırılması
2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterleri %98,8 (%95 CI 93,3-99,8) ile daha yüksek spesifite ve %98,7 (%95 CI 93,2-99,8) pozitif prediktif değeri gösterirken, Revize Edilmiş Sapporo kriterleri %90,3 ile daha yüksek duyarlılık ( %95 GA 83-96,6), negatif prediktif değeri %88,1 (%95 GA 79,4-93,4) ve doğruluk %90,8 sergiler (%95 GA 85,7-94,1) (Tablo 2). Revize Sapporo kriterlerine göre APS tanısı kabul edildiğinde 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerinin duyarlılığı %77 (%95 CI 67,8- 84,2), spesifitesi %97,6 (%95 CI 91,7-99,3), pozitif prediktif değeri %97,5 (%95 GA 69,3-84,9) ve negatif prediktif değeri %78,1 olarak görülür (%95 GA 69,3-84,9) (Tablo 2).
APS olarak klinik de kabul edilen fakat en az bir sınıflandırma kriterini karşılamayan hastalar
Klinik değerlendirme sonrasında APS olarak kabul edilen 103 hastadan 8’i (%7,8) 2023 ACR/EULAR APS’yi ve revize edil- miş Sapporo APS sınıflandırma kriterlerini karşılamadı. İki hasta (%1,9) 2023 ACR/EULAR APS kriterlerini karşıladı fakat revize edilmiş Sapporo APS kriterlerini karşılamadı. Her iki hastada da trombositopeni, aPL nefropatisi şüphesi, kalıcı LA pozitifliği, orta-yüksek titrede aCL IgG ve anti-β2GPI IgG mevcuttu. On yedi hasta ise (%16,5) revize edilmiş Sapporo APS kriterlerini karşıladı ancak 2023 ACR/EULAR APS kriterlerini karşılamadı .
APS klinik olarak düşünülmeyen fakat en az bir sınıflandırma kriterini karşılayan hastalar
Klinik değerlendirme sonucunda APS olarak kabul edilmeyen 7 hasta (%8,6) revize edilmiş Sapporo APS sınıflamasını kar- şıladı. Bu yedi hastadan biri 2023 ACR/EULAR APS kriterlerini de karşıladı . APS’ye kabul edilmeyen hastalar arasında 2023 ACR/EULAR APS kriterlerini karşılayan ancak revize Sapporo APS’yi karşılamayan hasta olmadı.
Tartışma
Bu çalışmada romatologlar tarafından APS tanısal değerlendirmesi yapılan hastalarda 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerinin yüksek özgüllüğe ve pozitif prediktif değere sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca revize edilen Sapporo APS sı- nıflandırma kriterlerine kıyasla daha düşük duyarlılığa ,negatif prediktif değere ve doğruluğa sahip olduğu da gösterilmiştir (Tablo 2). ACR/EULAR APS Sınıflandırma Kriterleri yeni 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerinde yüksek özgüllüğe ulaşmayı ve araştırma için daha homojen bir APS hasta profili elde etmeyi amaçladı [5]. Vaka serimiz 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerinin yüksek özgüllüğünü desteklemektedir.
Sınıflandırma kriterlerinin amacı tanı koymaktan ziyade klinik çalışmaları karşılaştırmak için daha homojen kohortlar oluş- turmaktır. Bu nedenle sınıflandırma kriterleri daha sıkı standartlaştırılmış tanımlar içerir. 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterleri, bireyde APS olasılığını değerlendiren farklı ağırlıklı kriterlerden oluşmakta olup, bu klinik ve laboratuvar kriterleri sınıflandırmanın güvenilirliğini ve doğruluğunu arttırmaktadır. Kriter setinin oluşturulduğu çalışmada, 2006 yılında revize edilen Sapporo APS sınıflandırma kriterlerini karşılayan hastalar validasyon kohortunda değerlendirilmiş ve duyarlılık ve özgüllük sıra- sıyla %84 ve %99 olarak bulunmuştur [5]. APS kohortlarında 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerinin performansını de- ğerlendiren çok az çalışma bulunmaktadır. Zhao Y ve ark.[7] uzman romatologlar tarafından teşhis edilen APS hastalarında 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerinin performansını değerlendirdi ve %81,8 duyarlılık ve %98,3 özgüllük gözlemledi. Lu Q ve ark.[8] yeni kriterleri APS kohortlarında test ettiler ve %78 duyarlılık ve %98 özgüllük buldular. 2006’da revize edilen Sapporo APS sınıflandırma kriterleriyle karşılaştırıldığında, 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerinin yukarıda bahsedilen APS ko- hortlarında yüksek özgüllüğe ve düşük duyarlılığa sahip olduğu görülmektedir. Çalışmamızda 2023 APS sınıflandırma kriterleri- nin duyarlılığını ve özgüllüğünü, öncelikle romatolog tarafından APS tanısı alan hastalarda ve ikinci olarak revize edilmiş Sapporo APS sınıflandırma kriterlerini karşılayan hastalarda olmak üzere iki şekilde değerlendirdik. Klinik değerlendirme ile APS tanısı konulan hastalarda duyarlılık %75,7, özgüllük %98,8, revize edilen Sapporo kriterlerini karşılayan hastalarda duyarlılık %77, öz- güllük %97,6 bulduk. Yukarıda bahsettiğimiz çalışmalarda olduğu gibi 2023 ACR/EULAR APS sınıflandırma kriterlerini Revize Sapporo APS sınıflandırma kriterleriyle karşılaştırdığımızda özgüllüğünün yüksek, duyarlılığının düşük olduğunu gösterdik.
Referanslar
Garcia D, Erkan D (2018) Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med 378:2010-2021.
Depietri L, Veropalumbo MR, Leone MC, Ghirarduzzi A (2023) Antiphospholipid Syndrome: State of the Art of Clinical
Management. Cardiovasc Drugs Ther.
Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, Brey R, Derksen R, Harris EN, Hughes GR,
Triplett DA, Khamashta MA (1999) International consensus statement on preliminary classification criteria for defi-
nite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 42:1309-11.
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, PG DEG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA (2006) International consensus statement on an update
of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 4:295-306.
Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo MC, Amoura Z, Andrade D, Andreoli L, Artim-Esen B, Atsumi T, Avcin T, Belmont HM, Bertolaccini ML, Branch DW, Carvalheiras G, Casini A, Cervera R, Cohen H, Costedoat-C- halumeau N, Crowther M, de Jesus G, Delluc A, Desai S, De Sancho M, Devreese KM, Diz-Kucukkaya R, Duarte-Garcia A, Frances C, Garcia D, Gris JC, Jordan N, Leaf RK, Kello N, Knight JS, Laskin C, Lee AI, Legault K, Levine SR, Levy RA, Limper M, Lockshin MD, Mayer-Pickel K, Musial J, Meroni PL, Orsolini G, Ortel TL, Pengo V, Petri M, Pons-Estel G, Go- mez-Puerta JA, Raimboug Q, Roubey R, Sanna G, Seshan SV, Sciascia S, Tektonidou MG, Tincani A, Wahl D, Willis R, Yel- nik C, Zuily C, Guillemin F, Costenbader K, Erkan D, Collaborators AEACC (2023) The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid
Syndrome Classification Criteria. Arthritis Rheumatol 75:1687-1702.
Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, De Groot PG, Subcommittee on Lupus Anticoagulant/An-
tiphospholipid Antibody of the S, Standardisation Committee of the International Society on T, Haemostasis (2009) Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemos- tasis. J Thromb Haemost 7:1737-40.
Zhao Y, Huang C, Zhou Y, Qi W, Cai B, Hu C, Song Y, Zhu T, Shi X, Liu X, Wang Q, Tian X, Zhao Y, Zeng X, Li M, Zhao J (2024) Performance Validation of the 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria in an Antiphospholipid Syndrome Cohort. J Thromb Haemost.
Lu Q, Gan Y, Yao Z, Li C (2024) A diagnostic performance study of the 2023 American College of Rheumatology/Euro- pean Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for patients with antiphospholipid syndrome from the Antiphospholipid Syndrome Chinese Collaborative cohort presenting with suspected antiphospholipid sy- ndrome. Arthritis Rheumatol.