EGFR kinaz inhibitörleri olarak triazol/tiyadiazol halkaları içeren bazı yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: İSMAİL ÇELİK
Danışman: GÜLGÜN KILCIGİL
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Antikanser bileşik geliştirmede önemli hedeflerden biri olan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), ErbB reseptör tirozin kinaz reseptörü ailesinin bir üyesidir ve katı tümörlerde yüksek oranda bulunmaktadır. EGFR'nin inhibisyonu, EGFR eksprese eden tümör hücrelerinin ilerlemesini ve büyümesini inhibe etmek yönüyle kanser tedavisi açısından önem göstermektedir. EGFR'yi hedef alan ajanlar, başta kolorektal, baş, boyun, akciğer ve meme kanserleri olmak üzere çeşitli kanserlerin tedavisinde yer alan başarılı ilaçlardır. Bu çalışmada; EGFR kinaz enzimi ile etkileşebilecek benzimidazol yapısında yeni bileşiklerin tasarım ve sentezi, yapılarının aydınlatılması, moleküler doking çalışmaları ve biyolojik aktivitelerinin in vitro (EGFR kinaz inhibitor özellikleri ile hücre canlılığı üzerine etkileri) değerlendirilmesi hedeflenmiştir. Hedeflenen bileşiklere ulaşmak üzere, ilk olarak o-fenilendiamin ile benzaldehit türevleri reaksiyona sokularak benzimidazol halkası kapatılmıştır. Benzimidazol yapısı içeren türevler, sonrasında, sırasıyla kloroetilasetat ve hidrazin hidrat ile reaksiyona sokularak asit hidrazitine dönüştürülmüştür. Asit hidrazitinin alkilisotiyosyanatlarla reaksiyona sokulması ile tiyosemikarbazitler, bu bileşiklerin derişik sülfirik asit ile muamelesi sonucu tiyadiazoller, sodyum hidroksit ile siklizasyonu sonucu da triazol türevleri elde edilmiştir. Çalışma sonucu toplamda 38 yeni benzimidazol türevi bileşik elde edilmiş ve bu bileşiklerin yapısı, elementel analiz, kütle spektroskopisi, 1H ve 13C NMR ile kanıtlanmıştır. Ayrıca, 3c bileşiğinin X ışını kristalografisi ile de yapısı aydınlatılmıştır. Sentezlen bileşiklerin moleküler doking çalışmaları da yapılmış, doking skoru yüksek çıkan bazı moleküller seçilerek EGFR kinaz inhibitor özellikleri denenmiştir. Test edilen bileşiklerden en etkili bileşiğin 10 µM konsantrasyonda %68 EGFR inhibisyonu yapan 12a bileşiği olduğu saptanmıştır.