Donepezil İçeren Lipozomal Taşıyıcı Sistemlerin Geliştirilmesi ve Beyine Hedeflendirilmesi

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölümü, Türkiye

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Yasemin ŞEN BALTACI

Danışman: Tansel Çomoğlu

Özet:

Alzheimer Hastalığı, demansın en yaygın türü olup, nörodejeneratif bir rahatsızlıktır. İlk kez 1907 yılında Alois Alzheimer tarafından tanımlanan bu hastalığın etiyolojisi henüz kesin olarak açıklanamamış olmasına rağmen, patofizyolojisine dair birçok hipotez öne sürülmüştür. Bu hipotezler arasında amiloid-beta (Aβ) plak hipotezi, tau protein birikimi hipotezi, nöroinflamasyon ve kalsiyum düzensizliği hipotezleri yer almaktadır [1,2].

Alzheimer tedavisinde kullanılan iki ana yaklaşım mevcuttur: N-Metil-D-Aspartat (NMDA) antagonistleri ve asetilkolinesteraz inhibitörleri (AChEIs) [3,4,5]. Donepezil, asetilkolinesteraz inhibitörleri arasında yer almakta olup, Alzheimer Hastalığı tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Piperidin türevi olan donepezil, yarışmasız ve geri dönüşümlü olarak asetilkolinesteraz enzimini inhibe etmektedir. 1996 yılında FDA tarafından onaylanan bu etkin madde, oral yolla uygulandığında karaciğerde ilk geçiş etkisine uğrayarak CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri tarafından metabolize edilmektedir [5,6,7]. İlk geçiş etkisi nedeniyle beyin üzerindeki biyoyararlanımı düşük olup, yüksek doz uygulamalarında bulantı, baş dönmesi, uykusuzluk ve diyare gibi kolinerjik yan etkiler gözlemlenmektedir [6].

Alzheimer Hastalığı tedavisinde, ilacın beyindeki konsantrasyonunun artırılması amacıyla kan-beyin bariyerinin (BBB) aşılması büyük önem taşımaktadır. Kan-beyin bariyerini geçmek için çeşitli stratejiler geliştirilmiştir. İnvazif olmayan yaklaşımlar arasında intranazal ve pulmoner uygulamalar, nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin kullanımı ve ultrasonik teknikler bulunmaktadır [7]. Bu yöntemler arasında özellikle nanopartiküler taşıyıcı sistemler, ilaçların beyne hedeflenmesinde büyük bir potansiyel sunmaktadır.

Lipozomlar, amfifilik lipid tabakalar içeren küresel veziküller olup, hidrofilik bir çekirdekten ve çift lipid tabakasından oluşmaktadır. Bu yapıları sayesinde hem lipofilik hem de hidrofilik bileşiklerin enkapsülasyonuna imkan sağlamaktadırlar [8]. Lipozomların lipid tabakası genellikle kolesterol ve fosfatidilkolin türevlerinden oluşmaktadır. Lipofilik özellikleri sayesinde kan-beyin bariyerini geçme avantajına sahiptirler. Ayrıca, pozitif yüklü lipozomların kan-beyin bariyerini geçme olasılığının daha yüksek olduğu ve bu nedenle beyne hedeflemede daha başarılı oldukları belirtilmiştir [9,10].

İntranazal uygulama ile etkin maddeler doğrudan burun mukozası aracılığıyla beyne ulaştırılabilir. Bu yöntemle etkin maddenin oral veya intravenöz uygulamaya kıyasla yan etkilerinin azalabileceği rapor edilmiştir [10].

Yukarıda açıklanan bilgiler doğrultusunda tez çalışmamızın amacı, Alzheimer Hastalığı tedavisinde kullanılan donepezilin beyin üzerindeki biyoyararlanımını artırmak amacıyla, lipozomal taşıyıcı sistemler geliştirmek ve bu sistemlerin beyne hedeflenmesini sağlamaktır. Donepezilin oral uygulama sonrası düşük biyoyararlanımı ve yan etkileri, tedavinin etkinliğini sınırlayan önemli faktörlerdir. Bu nedenle, kan-beyin bariyerini aşacak yeni taşıyıcı sistemlerin tasarımı kritik bir ihtiyaç olarak karşımıza çıkmaktadır. Lipozomlar, hem hidrofilik hem de lipofilik bileşiklerin taşınmasına olanak sağlayan yapıları ve pozitif yükleri sayesinde kan-beyin bariyerini geçmede avantaj sunmaktadır. Ayrıca, intranazal uygulama gibi invazif olmayan yöntemlerle lipozomların beyne doğrudan taşınması, sistemik yan etkileri en aza indirerek tedavi sürecini iyileştirebilir. Bu çalışma, donepezil içeren lipozomların geliştirilerek karakterize edilmesi ve beyne hedeflendirilmesiyle, Alzheimer tedavisinde daha etkin ve güvenli bir yaklaşım sunmayı hedeflemektedir.