Bipolar bozuklukta sirkadiyen ve sosyal ritmin düzeni, Kronotip ve COMT Geni Val158Met (rs4680), CLOCK Geni 3111 T/C (rs1801260), GSK3-ß Geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmlerinin valproik asit tedavi yanıtıyla ilişkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MÜGE ULUSOY ALTINOKLU
Danışman: Bora Baskak
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bipolar Bozuklukta Sirkadiyen ve Sosyal Ritmin Düzeni, Kronotip ve COMT Geni Val158Met (rs4680), CLOCK Geni 3111 T/C (rs1801260), GSK3-ß Geni -50 T/C (rs334558) Polimorfizmlerinin Valproik Asite Tedavi Yanıtıyla İlişkisi Amaç: Bipolar bozukluk (BB), sosyal ve sirkadiyen ritmin belirgin olarak bozulduğu, yaygın ve ciddi bir ruhsal bozukluktur. Tedavi yanıtı değişkendir ve pek çok etmenle ilişkilendirilmiştir. Sirkadiyen ritim bozukluğu ve kronotip bu etmenler arasındadır. Duygudurum düzenleyiciler ilk basamak tedaviyi oluşturur. Bunlardan en yaygın kullanılanılar arasında lityum ve valproik asit (VPA) yer almaktadır. Son yıllarda hem hayvan hem insan çalışmalarında VPA'nın sirkadiyen ritim üzerinde farmakodinamik etkisi olabileceği öne sürülmektedir. Bu tez çalışmasında BB olgularının VPA'ya verdiği tedavi yanıtının (i) daha önce sirkadiyen ritimle ilişkilendirilmiş genlere ait çeşitlilikler [COMT geni Val158Met (rs4680), CLOCK geni 3111T/C (rs1801260), GSK3-ß geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmleri], (ii) sosyal ve biyolojik ritmin düzeni ve (iii) kronotip ile ilişkili olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: BB tanısı konan, en az bir aydır VPA kullanmakta olan, 18-65 yaş aralığında olan 94 olgu çalışmaya dâhil edilmiştir. Katılımcılara Hamilton Depresyon Ölçeği (HAM-D), Young Mani Değerlendirme Ölçeği (YMDÖ) ve Klinik Global İzlenimler Ölçeği (KGİ), Biyolojik Ritim Değerlendirme Görüşmesi Ölçeği (BRDG), Sabahçıllık Akşamcılık Ölçeği (SAÖ), Koruyucu Sağaltımı Değerlendirme Ölçeği (Alda Ölçeği) ve Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-Motor Muayene (BPHDÖ-MM) uygulanmıştır. Sosyal ritim düzeni Sosyal Ritim Metrik-5 (SRM-5) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Genetik polimorfizmler periferik kan örnekleri üzerinden polimeraz zincir reaksiyonu-restriksiyon parça uzunluk polimorfizm (PZR-RPUP) yöntemiyle saptanmıştır. Bulgular: CLOCK geni 3111T/C (rs1801260) polimorfizmi ile ilişkili olarak C aleline sahip olan kişilerde hastalık başlangıç yaşının daha geç, geçmişteki depresif ve manik/hipomanik atak sayısının, sosyal ve sirkadiyen ritimdeki sapmanın ve duygudurum dalgalanmasının daha az olduğu saptanmıştır. COMT geni Val158Met (rs4680) polimorfizmi A/A genotipinin VPA idame tedavisine tam yanıt açısından avantajlı, GSK3-ß geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmi C/T genotipinin kısmı yanıt açısından dezavantajlı olduğu ortaya konmuştur. COMT geni Val158Met (rs4680) polimorfizmi ile ilişkili olarak A alelinin varlığı sosyal ritim düzensizliğiyle ilişkili bulunmuştur. Ailede psikiyatrik bozukluk öyküsü bu olgularda daha sıktır. Hastalık süresi, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, HAM-D toplam puanı, SRM-5 duygudurum sapma puanı, VPA maruziyet süresi ile Alda Ölçeği A puanı arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Sabahçıllık daha düzenli biyolojik ritimle ve daha iyi tedavi yanıtıyla ilişkili bulunmuştur. VPA tedavisine verilen yanıtın hastalık süresi, HAM-D toplam puanı, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, SRM-5 duygudurum sapma puanı ve VPA maruziyet süresi değişkenlerinden oluşan bir model tarafından yordandığı ve hiçbir bağımsız değişkeninin model dışı kalmadığı saptanmıştır [F(5)=9.34, R2=0.32, p<0.001]. Sonuç: CLOCK geni 3111T/C (rs1801260) polimorfizmi ile ilişkili olarak C alelinin varlığı atak sayısı, biyolojik ritmin düzenliliği ve duygudurum dalgalanması açısından koruyucudur. COMT geni Val158Met (rs4680) polimorfizmi A/A genotipi ve GSK3-ß geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmi C/T genotipi VPA idame tedavi yanıtı ile ilişkilidir. Tedavi yanıtı hastalık süresi, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, HAM-D toplam puanı, SRM-5 duygudurum sapma puanı, VPA maruziyet süresi parametreleri ile negatif koreledir. Sabahçıllık kronotipi düzenli biyolojik ritim ve VPA idame tedavisine daha iyi yanıt ile ilişkilidir. Hastalık süresi, HAM-D toplam puanı, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, SRM-5 duygudurum sapma puanı ve VPA maruziyet süresi değişkenlerinden oluşan bir model tedavi yanıtını yordamaktadır. Geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı ve VPA maruziyet süresinin model üzerindeki etkisi diğer değişkenlerden daha belirgindir. Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, valproik asit, genetik polimorfizm, sirkadiyen ritim, kronotip