Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Meslek Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: NURDAN EBRU IRMAK
Danışman: Gülgün Kılcıgil
Özet:
Prostoglandin düzeyinin yükselmesinin enflamasyonun temel nedeni olduğu bilinmektedir. Siklooksijenaz enzimi araşidonik asidin prostaglandinlere ve tromboksanlara dönüşümünü katalize eden ve birbirine %60 benzerlik gösteren iki izoformu bulunan enzimdir. Siklooksijenaz izoformlarından COX-1, birçok dokuda üretilen konstitütif bir enzim iken COX-2 indüklenebilirdir ve enflamasyona neden olan prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-1'in inhibisyonu, sitoprotektif PGE2 ve PGI2'nin bazal üretimin azaltarak ülserasyona neden olmaktadır. Bu nedenle COX-1'in tam inhibisyonu tercih edilen bir durum değildir. Seçici olarak COX-2 enzimini inhibe eden bileşikler mide ülseri riskini daha az veya hiç taşımamaları nedeniyle daha faydalı antienflamatuar ajanlar olarak değerlendirilmektedir. Bu yüksek lisans tezi çalışmasında, olası COX inhibitörü, hidraziniliden ara zinciri ile benzimidazol halkasına bağlanan bazı yeni tiyazol türevi bileşikler tasarlanmış; bu türevlerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin in vitro incelenmesi hedeflenmiştir.
Hedeflenen türevlere ulaşmak üzere ilk basamakta o-fenilendiamin ile laktik asit reaksiyona sokulmuş ve siklokondensasyon reaksiyonu ile 1H-benzimidazol türevi elde edilmiştir. 2. konumdaki 1-hidroksi etil grubunun oksidasyonu sonucu 2-asetilbenzimidazol bileşiğine ulaşılmıştır. 1H-Benzimidazol’ün 1. konumuna alkil grubunun sübstitüsyonu için CH3I/p-florobenzil bromür/p-bromobenzil bromür ile muamele edilmiştir. Elde edilen bileşikler tiyosemikarbazit ile reaksiyona sokularak 2-asetilbenzimidazolün tiyosemikarbazonları sentezlenmiştir. Son basamakta 1. konumunda alkil grubu içeren tiyosemikarbazon türevlerinin -bromo asetofenon türevleri ile reaksiyonuyla da hedeflenen 4. konumunda sübstitüe fenil halkası içeren sonuç tiyazol türevlerine (6a-e, 7a-e, 8a-e) ulaşılmıştır.
Çalışma sonucunda toplam 23 bileşik sentezlenmiş olup bunlardan 20 adeti daha önce literatürde kaydı olmayan orijinal bileşiklerdir. Bu bileşiklerin yapıları, 1H, 13C NMR ve kütle analizleri ile kanıtlanmıştır. Benzimidazolün 1. konumunda p-sübstitüe benzil içeren türevlerden, tiyazol halkasının 4. konumunda yer alan fenil halkasının 3. ve 2. konumunda nitro grubu içeren türevlerin en etkili türevler olduğu, COX-2 enzim ihibisyonunda 6e hariç bileşiklerin tümünün iyi aktivite gösterdiği ve en etkili bileşiğin 8c olduğu, COX-1 enzimi inhibisyonunda en etkili bileşiklerin 7b ve 6c olduğu saptanmıştır. COX-1 ve COX-2 enzimine karşı inhibitör özellikleri kıyaslandığında, elde edilen bileşiklerin çok daha düşük IC50 değerleri ile COX-2 enzimini inhibe ettikleri görülmüştür. Bu da elde edilen bileşiklerin COX-2 enzimine daha selektif olduğunu göstermektedir. ADME parametreleri açısından da değerlendirildiğinde uygun fizikokimyasal parametreler sergilemeleri nedeniyle sentezlenen bileşikler arasında ilaç adayı olabilecek bileşikler olduğu görülmüştür.