Yeni bazı pürin, pirimidin nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DUYGU ALTIPARMAK
Danışman: MERAL TUNÇBİLEK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışma kapsamında antikanser bileşik olarak 24 adet pürin nükleozit türevi ve 13 adet pirimidin nükleozit türevi olmak üzere toplamda 37 adet orijinal sonuç bileşik sentezlenmiştir. 6-(4-Sübstitüe fenilsülfonilpiperazin)-9-(β-D-ribofuranozil)pürin-5'-(4-sübstitüe fenil sülfonat) (45-68) türevleri inozin'den hareketle yedi basamakta ve 4-(Sübstitüe fenilpiperazin)-1-(2,3,5-tri-O-asetil-β-D-ribofuranozil)-2(1H)-pirimidinon (88-100) türevleri ise urasil ve timinden hareketle dört basamakta sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin sitotoksik aktiviteleri SRB yöntemi ile üçlü kanser hücre hattında (Huh7 karaciğer, HCT116 kolon, MCF7 meme) çalışılmış ve bu bileşiklerin IC50 değerleri belirlenmiştir. 72 saatlik inkübasyon sonunda uygulanan bileşiklerin yarattığı inhibisyon yüzdeleri, kanserli hücre hatlarında sitotoksik etkisi önceden bilinen (S)-(+)-kamptotesin, (CPT) nükleobaz analoğu 5-florourasil (5-FU) ve nükleozit türevleri kladribin, pentostatin ve fludarabine karşı hesaplanmıştır. Sentezlenen pürin nükleozit türevlerinden (45-68) en aktif bileşiğin 6. konumda 4-bromofenil sübstitüenti taşıyan ve Huh7 karaciğer kanser hücre hattında IC50= 1.5 µM değeri ile 66 no'lu bileşik olduğu gözlenmiştir. Ayrıca aynı hücre hattında (Huh7) sentezlenen pürin nükleozit analoglarının tamamına yakını nükleobaz analoğu 5-FU ve nükleozit türevleri fludarabin, pentostatinden daha iyi sitotoksisite gösterdiği tespit edilmiştir. HCT116 kolon kanser hücre hattında bileşikler 50, 55 ve 56 en iyi aktivite gösteren bileşikler olmuştur. MCF7 meme kanser hücre hattında ise en aktif bileşikler 56 ve 66 olmuştur. Aynı zamanda MCF7 hücre hattında bileşikler 47, 51-56, 61, 66-68 nükleozit türevi olan fludarabinden daha fazla sitotoksisite göstermiştir. Pirimidin nükleozit türevlerinden (88-100) timin bazı içeren ve 4-(3,4-diklorofenil)piperazin yapısı taşıyan bileşik (100), MCF7 hücre hattında IC50= 17.5 µM değeriyle bilinen antikanser nükleozit türevi fludarabine yakın sitotoksik aktivite göstermiştir. En aktif nükleozit analoğu olan bileşik 66 için genişletilmiş karaciğer kanseri hücre panelinde (Huh7, Hep3B, HepG2, PLC, Mahlavu, FOCUS, SNU475, SNU182, SNU387, SNU398, SNU423, ve SNU449) ileri sitotoksisite çalışmaları yapılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre pürin nükleozit analoğu 66, karaciğer kanseri hücre hatlarından Huh7, HEP3B, SNU475 ve SNU423'e karşı nükleozit analoğu fludarabin ve pentostatine göre daha iyi sitotoksik aktivite göstermiştir (IC50= 15.5 - 40.7 µM).