Biyolojik ajan kullanan inflamatuar barsak hastalarında primer ve sekonder yanıtsızlık oranları ve bu oranlar üzerinde etkili faktörler
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ZEYNEP EROĞLU
Danışman: Murat Törüner
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: İnflamatuvar barsak hastalıkları içerisinde yer alan Crohn Hastalığı (CH) ve Ülseratif Kolit (ÜK) gastro-intestinal sistemin kronik, eksaserbasyon ve remisyonlarla seyreden immün aracılı hastalıklardır. Biyolojik ajanların İBH erken dönemlerinde kullanılmaya başlanması İBH ilişkili operasyon ve komplikasyon oranlarını azaltmıştır. İBH'de farklı inflamatuar yolların GİS hasarında rol oynadığı bu nedenle aynı kliniğe sahip hastalarda farklı inflamatuar yolların rol alması nedeni ile farklı biyolojik ajanlara yanıt verdiği gösterilmiştir. Hastalığın seyri esnasında aynı hastada bile immün sistem plastisitesi nedeni ile farklı inflamatuar yolakların aktivasyonu kanıtlamıştır. Bu nedenle bütün inflamatuar barsak hastaları aynı biyolojik ajana yanıt vermeyebilir veya yanıt alınan bir ajanın kullanım esnasında yanıtsızlık gelişebilmektedir. Bu bilgiler ışığında primer ve sekonder yanıtsızlık kavramları tanımlanmış olup sonraki tedavi basamaklarının planlanması açısından bu ayrımın yapılması büyük öneme sahiptir. Çalışmamızın amacı biyolojik ajan naif hastalarımızda primer veya sekonder direnç oranları ile intolerans oranlarının ortaya konması, bu oranlarda etkili olabilecek hasta ve hastalık özellikleri ile konkomitan ilaç kullanımı gibi faktörlerin araştırılması ve bu ajanlarda tedavide kalım oranlarının saptanmasıdır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde Ocak 2006 ve Ocak 2022 tarihleri arasında Gastroenteroloji poliklinik ve kliniğinde Ülseratif Kolit, Crohn, Klasifiye Edilemeyen İnflamatuvar Barsak Hastalıkları/İndetermine Kolit (IBDU/IC) veya De Novo Crohn tanıları ile takip edilen 6548 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. 18 yaş ve üzerinde, bir veya daha fazla basamak biyolojik ajan kullanmış olan 695 İBH hastasının verileri çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, hastalık tutulumları, şiddetleri ve süreleri, biyolojik ajan öncesinde kullandıkları tedaviler; EİM, cerrahi, aile ve sigara hikayesi varlığı, biyolojik ajanlarla konkomitan kullanılan immünmodülatör tedaviler, biyolojik ajan esnasında görülen intolerans, hospitalizasyon gerektiren enfeksiyon, Tüberküloz, Zona zoster ve herpes labialis gelişim durumları da incelendi. İlk basamak biyolojik tedavide 12,24,26 ve 52. hafta klinik yanıt durumları; EİM varlığı, hastalık süresi, sigara hikayesi, perianal hastalık varlığı ve konkomitan immünmodülatör kullanımının klinik yanıt durumu üzerine etkisi, ajanlara bağlı intolerans oranları ve tedavide kalım oranları değerlendirildi. Bulgular: Biyolojik naif hasta grubunda primer yanıtsızlık oranları Adalimumab kolunda %7,6, İnfliksimab kolunda %8,1, Sertolizumab pegol kolunda %0, Vedolizumab kolunda %28,6 ve Golimumab kolunda %0 izlenmiştir. (p=0,25; 12.hafta yanıtları değerlendirilen hasta sayısı ADA n=356,İNF n=249, CZP n=11, VED n=7, GOL n=3) 52. hafta klinik yanıtsızlık ve yanıt kaybı değerlendirildiğinde Adalimumab %34, İnfliksimab %31,3, Sertolizumab pegol %36,4, Vedolizumab %42,9 ve Golimumab için %33,3 görülmüştür. (p=0,93) Biyolojik naif Crohn ve ÜK hastalarında 52.hafta yanıtsız veya klinik yanıt kaybının en az görüldüğü ajan İnfliksimab olarak izlenmiştir. (p=0,91) AZA kombinasyon tedavisi ile biyolojik monoterapi etkinliği açısından Crohn hastalarında İnfliksimab AZA kombinasyonunda 12. ve 52.hafta klinik yanıt oranları daha yüksek görülmekle birlikte Adalimumab açısından tam tersi bir sonuç saptanmıştır. (INF p=0,87 ve ADA p=0,59) ÜK hastalarında hem 12 hem de 52.hafta klinik yanıt oranları Adalimumab ve İnfliksimab'ın AZA kombinasyon tedavileri, bu ajanların biyolojik monoterapisine göre daha düşük izlenmiştir. (p=0,33 ve p=0,22) EİM olan hastaların klinik yanıt oranları, EİM olmayan gruba göre daha yüksek izlenmiş, özellikle ÜK hastalarında EİM olanlarda istatistiksel anlamlı olarak 24,36 ve 52.hafta klinik yanıt oranları daha yüksek izlenmiştir. (sırasıyla p=0,019,p=0,019 ve p=0,016) Sigara kullanımının yanıt oranları üzerinde belirgin etkisi izlenmemiş ancak sonuçlarımız istatistiksel anlamlılık göstermemiştir. Hastalık süresinin klinik yanıt oranları üzerinde etkisi açısından belirgin ve istatistiksel farklılık olmamakla birlikte hastalık süresi 5 yıl üzerinde olanlarda yanıt oranları daha yüksek izlenmiştir. Özellikle ÜK hastalarında hastalık süresi 5 yılın üzerinde olan grupta 52.hafta klinik yanıt oranları istatistiksel olarak daha yüksek izlenmiştir. (p=0,032) Biyolojik naif İBH tedavide kalım oranlarını değerlendirdiğimizde Adalimumab ve İnfliksimab kolları arasında 12. ve 24.aylarda benzer oranlar izlenmekle birlikte, özellikle 24.aydan sonra İnfliksimab lehine daha yüksek tedavide kalım izlenmiştir. (Crohn p=0,66 ve ÜK p=0,59) Sonuç: Biyolojik ajanlar ÜK ve Crohn hastalarının tedavisinde etkili ajanlardır. İlk basamak biyolojik ajan tedavisinde birçok çalışmada belirgin bir üstünlükten bahsedilmemekle birlikte kendi kohortumuzda 52.hafta klinik yanıtları göz önünde bulundurulduğunda İnfliksimab diğer ajanlardan daha iyi yanıt oranlarına sahip olduğunu gözlemledik. Tedavide kalım oranlarının da İnfliksimab kolunda daha yüksek olduğunu izledik. Hasta ve hastalık özelliklerinin biyolojik ajan yanıtlarını öngörmede etkili olabileceğini özellikle hastalık süresi ve ekstra-intestinal tutulum gibi alanlarda gözlemledik. Anahtar Kelimeler: İnflamatuar barsak hastalıkları, Crohn hastalığı, Ülseratif kolit, Biyolojik ajanlar, Adalimumab, İnfliksimab, Primer yanıtsızlık, Sekonder yanıtsızlık, Tedavide kalım