HL-1 model hücrelerinde atriyal fibrilasyon patogenezinden sorumlu moleküler yolakların araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2020

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: ALİ EMRE AKPINAR

Danışman: MUSTAFA ŞIRLAK

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Atriyal fibrilasyon (AF) insidansı ve prevelansı giderek artan ve klinikte en çok rastlanan kardiyak aritmidir. AF sırasında meydana gelen hızlı ve düzensiz stimülasyon sonucunda atriyal yeniden biçimlenme ve kontraktil disfonksiyon meydana gelmektedir. Bu aritminin oluşumunda meydana gelen hücresel değişimlerin aydınlatılabilmesi için bu çalışmada HL- 1 fare kardiyomiyosit hücre hattına 24 saat boyunca dışarıdan elektriksel uyarımı sağlayarak AF modeli oluşturulmuştur. Uyarımın 3, 6, 12 ve 24 saat sonunda RNA örmekleri alınarak dışardan uyarım verilmeyen kontrol hücre grubu arasındaki gen ifadesi profil değişimleri mikrodizin analizleri ile karşılaştırılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre her zaman diliminde ortak en az 2 kat ifade değişimi gösteren 251 gen olduğu tespit edilmiştir. Bu genlerin yer aldığı yolaklar Gene Ontoloji Veri Tabanı kullanılarak tanımlanmış ve genlerin başlıca azalan kardiyak kas kasılması, kalp hızı regülasyonu, hipertrofik kardiyomiyopati, kalsiyum sinyal yolağı, MAPK sinyal yolağı, ve aritmojenik sağ ventriküler kardiyomiyopati yolaklarında zenginleştiği görülmüştür. İnsanda AF ile ilişkilendirilen iyon kanal yolaklarında yer alan SLC8A1, CACNA1G, CACNA1H, CASQ2 ve KCNH2 genlerinin ifadelerinin anlamlı şekilde değiştiği bulunmuştur. Ayrıca kas kasılmasında önemli rolü olan MYH6 ve ACTN2 genlerinin ifadelerinde artış gözlenmiştir. Mikrodizin verilerinden elde edilen anlamlı değişen 7 gen seçilmiş ve bu 4 genin, eş-zamanlı kantitatif PZR ile mikrodizin verileri doğrulanmıştır. Bu çalışmada oluşturulan HL-1 AF modeli transkripsiyon verileri, insan AF miyositleri ile güçlü bir uyum olduğu göstermiş ve bulunan bazı genlerin hücreler arası sinyal mekanizmasında yer alan öncü proteinlerini kodlayan genler olması bunların tedavi yaklaşımlarında hedef olabileceği düşünülmüştür.