Akciğer kanserinde metabolik (MEH) polimorfizmin ilaç rezistansındaki rolü
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EMRE SOYDAŞ
Danışman: TÜLAY ÇOBAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kanser, dünya çapında kalp hastalıklarının ardından, ikinci önde gelen ölüm nedenidir ve 2018'de 9,6 milyon ölüme neden olduğu tahmin edilmektedir. Akciğer kanseri dünya çapında en sık görülen kanser türü olmasının yanında, kanserden kaynaklanan ölümlerin de en yaygın nedenidir. Akciğer kanseri tüm dünyada olduğu gibi Türkiye'de de en çok ölüme neden olan kanser türüdür. En ciddi halk sağlığı sorunlarından biri olan akciğer kanserinin en önemli nedeni sigara kullanımıdır. Akciğer kanserinden ölümlerin yaklaşık %90'ının sigara kullanımı ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. Mikrozomal epoksit hidrolaz enzimi (mEH), hem benzo(a)piren gibi epoksitlerin transdihidrodiollere hidrolizlenerek reaktif ara ürünler oluşmasına yol açan hem de aren, alken ve alifatik epoksitlerin hidrolizi sonucu oluşan reaktif ürünlerin detoksifikasyonunda görev alan biyoaktivasyon ve detoksifikasyon olmak üzere ikili role sahip bir enzimdir. İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz geninde (EPHX1) enzim aktivitesini etkileyebilecek iki polimorfizm mevcuttur. Ekzon-3 Tyr113His polimorfizmi (rs1051740), enzim aktivitesinde %50'lik bir azalmaya neden olurken; ekzon-4 His139Arg polimorfizmi (rs2234922), enzim aktivitesinde %25'lik artışa yol açmaktadır. Bu çalışmada, mikrozomal epoksit hidrolaz enzimi ekzon-3 (Tyr113His) ve ekzon-4 (His139Arg) polimorfizmlerinin, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaların, platin bazlı tedaviye verdikleri yanıt ve sağkalım süreleri üzerine etkileri olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Ortalama yaşları 56±9 (ortalama±SH, aralık 34-75) olan, platin bazlı kemoterapi tedavisi gören, üçüncü veya dördüncü evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tanısı konulmuş 136 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Ekzon-3 (Tyr113His) polimorfizmi ve ekzon-4 (His139Arg) polimorfizmlerinin tayininde real-time PCR yöntemi kullanılmıştır. Hastalardan ilaç protokolünde etoposid bulunmayanlardan (platinlerle kombine olarak: gemsitabin, dosetaksel, vinorelbin veya paklitaksel kullanılan); ekzon-3 His113/His113 mutant genotipine sahip olanlarının yaşam sürelerinde düşüş (Yabanıl:19ay, Heterozigot:18ay, Mutant:10ay, P=0,004) ve yabanıl Tyr113/Tyr113 genotipine kıyasla ölüm oranlarında yükselme (HR:6,45; P=0,012) olduğu tespit edilmiştir. Hiç sigara kullanmamış ve geçmişte kullanıp bırakmış olan hastalardan; her iki ekzon polimorfizmleri göz önünde bulundurulduğunda, orta seviyede enzim aktivitesine sahip olması beklenenlerin ölüm oranlarının, düşük enzim aktivitesine sahip olması beklenenlere göre oldukça yüksek (HR:2,92; P=0,022) olduğu sonucuna varılmıştır. Tedavi protokolünde etoposid bulunan hastalardan; her iki ekzon polimorfizmleri sonucu orta düzeyde enzim aktivitesi beklenen hastalarda ölüm riski, düşük düzeyde enzim aktivitesi beklenen hastalara kıyasla daha yüksek (HR:3,09 P=0,016) olarak belirlenmiştir.