Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2007
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MUSTAFA ORHAN PÜSKÜLLÜ
Danışman: ALİ HAKAN GÖKER
Özet:Bu çalışmada, ticari olmayan başlangıç maddelerinin sentezi literatürde evvelce verilen yöntemlere göre yapıldı, bunun için ilk önce 5. konumdan sülfonamid yapısı, 4-kloro-3- nitrobenzensülfonil klorürün çeşitli amin türevleri ile reaksiyonu sonucu elde edildi. Sonra klor atomu aromatik nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu ile istenilen amin türevlerine çevrildi. 2, 3 ve 6. bileşikler Pd/C katalizörlüğünde redüklenerek istenilen başlangıç maddelerine ulaşıldı (4, 5, 7). 5. Konumda sülfonik asit grubu taşıyan bileşik ise iki yöntemle sentezlendi. Birinci yöntemde 4-kloro-3-nitrobenzensülfonil klorür önce sülfonik aside çevrildi, sonra klor atomu amin ile yer değiştirdi. 9. Bileşik Pd/C katalizörlüğünde redüklenerek 3,4-diamino-5(6)-benzensülfonik asit elde edildi (10). Bu bileşiğin ikinci yöntemle sentezi ise o-fenilendiamin ile dumanlı H2SO4 in yüksek ısıda reaksiyonu sonucunda elde edildi. 3-[5,6-Dikloro-1-(4-klorobenzil)-1H-benzimidazol-2- il]benzensülfonik asiti (41) elde etmek için başlangıç maddesi olarak 1,2,4-trikloro-5- nitrobenzen kullanıldı. Sonuç bileşikler (16 - 41), DMF içinde sübstitüe-o-fenilendiaminlerle (4, 5, 7, 10, 12) arilaldehitlerin Na2S2O5 katım ürünlerinin (K1-11) kondensasyonu sonucunda elde edildi. 41. Bileşik SOCl2 ile açil klorürüne çevrildi, sonra açil klorürlerinin aminlerle reaksiyonu neticesinde hedeflenen amid türevleri (42-44) elde edildi. Bu reaksiyon dizininde, 10 adet bilinen 34 adette yeni bileşik elde edildi. Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, erime noktası ve İTK incelemeleri ile yapıldı. Bileşiklerin kimyasal yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D-(NOESY, gCOSY. gHSQC, gHMBC, DEPT) ve Mass (ESI+, ESI-) spektral verileriyle kanıtlandı. Sentezini yaptığımız bileşiklerin, in vitro ortamda S. aureus'a ATCC 25923 karşı antibakteriyel etkileri Makrodilüsyon Broth Yöntemi ve Disk Difüzyon Yöntemi kullanılarak test edildi. Sentezlenen bileşiklerin bazıları seçilen bakteriye karşı referans maddeler ampisilin ve sultamisilin'den bile üstün potent inhibitör aktivite göstermişlerdir. 37, 38 no'lu bileşikler 0.39 ?g/ml ile en düşük MİK değeri ile en aktif bileşikler olarak bulundu. Sulfonamido grubu içeren bileşiklerde de önemli derecede inhibitör etki gözlenmiştir (Bileşik 22, 29 ve 31'in MİK değerleri 1.56 ?g/ml dir). Biyolojik etki ile yapı arasındaki kantitatif ilişki, sentezlenen 9 adet bileşiğin S. aureus'a karşı gösterdiği inhibitör aktivite ile çeşitli parametreler kullanılarak açıklanmıştır. AbstractIn this study, uncommercial starting materials were prepared by the literature methods, for this purpose, N-substituted sulphonamides on the C-5(6) position were prepared by the reaction between 4-chloro-3-nitrobenzensulphonyl chloride and corresponding amines, then, chlorine atom was converted to amines by using the aromatic nucleophilic substitution reaction. The Pd/C catalyzed reduction of 2, 3 and 6 gave 3,4-diaminobenzen-5(6)- sulphonamides (4, 5, 7). o-Phenylenediamin-5(6)-sulphonic acide was prepared by two different methods. At the first method, 4-chloro-3-nitrobenzensulphonyl chloride was converted to sulphonic acid, then, chlorine atom was transformed to amines. The Pd/C catalyzed reduction of 9 gave 3,4-diaminobenzen-5(6)-sulphonic acides (10). In the second method, o-phenylendiamine was directly treated with fuming H2SO4, at high temparature. 3- [5,6-dichloro-1-(4-chlorobenzyl)-1H-benzimidazole-2-il]benzensulphonic acide was prepared with 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzen as starting material. The final compounds (16 - 41) were obtained by the condensation of substituted-o-phenylendiamines (4, 5, 7, 10, 12) with Na2S2O5 adduct of arylaldehydes (K1-11) in DMF. Compound 41 was converted to acylchloride with SOCl2, then acylchlorides were converted to targeted amide derivatives, 42-44. A series of novel 34 and 10 known compounds were prepared in this study. The purity of these compounds were checked with their melting points and TLC. The chemical structure of the compounds were elucidated with their , 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D- (NOESY, gCOSY, gHSQC, gHMBC, DEPT) and Mass (ESI+, ESI-) spectral data and their elemantel analysis. The in vitro antibacterial activity of the synthesized compounds against S. aureus ATCC 25923 were evaluated by the Macrodilution Broth and Disc Diffusion Techniques as well. Some of the compounds exhibited more potent inhibitory activity against the selected bacteria than reference compounds ampicilline and sultamicilline. The most active compounds 37 and 38 have the lowest MIC values with 0.39 ?g/ml. In addition, the compounds having sulfonamido moities (Compounds 22, 29 and 31) have important inhibitory activity with 1.56 ?g/ml value. In order to explain the quantitative structure activity relationship between the synthesized 9 compounds and their inhibitory activities against S. aureus, several parameters have been used.