Yeni Bazı Nükleobaz ve Nükleozit Analoğu Bileşiklerin Sentez, Yapı Aydınlatılması ve Sitotoksik Aktiviteleri Üzerinde Çalışmalar
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ZEYNEP DEMİR ULUOĞLU
Danışman: MERAL TUNÇBİLEK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Yeni Bazı Nükleobaz ve Nükleozit Analoğu Bileşiklerin Sentez, Yapı Aydınlatılması ve Sitotoksik Aktiviteleri Üzerinde Çalışmalar Bu çalışmada sitotoksik bileşik olarak 19 adet pürin nükleobaz (22-40) ve 12 adet pirimidin nükleozit türevi (56-67) olmak üzere 31 adet orijinal sonuç bileşiği sentezlenmiştir. 6-[4-(Sübstitüe fenil sülfonil)piperazin-1-il]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin türevlerinin (22-40) sentezi için başlangıç maddesi 6-kloropürin'den hareketle pürin yapısının 9. konumundan 3,4-dihidro-2H-piran ile elektrofilik adisyonu sonucu 6-kloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin (2) elde edilmiştir. Bileşik 2'den hareketle 6. konumundaki Cl atomunun Et3N varlığında 1-(sübstitüe fenilsülfonil) piperazin türevleri (3-21) ile nükleofilik sübstitüsyonu sonucu pürin (22-40) bileşikleri sentezlenmiştir. 5-Metil-4-[(sübstitüe fenil sülfonil)piperazin-1-il]-1-(β-D-ribofuranozil)-2(1H)-pirimidinon türevlerinin (56-67) sentezi için başlangıç maddesi timin'den hareketle 1,2,3,5-tetra-O-asetil-β-D-ribofuranoz ile reaksiyonu sonucu β-N-glikozidik bağ oluşturulmuş ve bileşik 42 elde edilmiştir. Pirimidin halkasının 4. konumundaki OH grubunun tosilasyonu ile bileşik 43 sentezlenmiştir. Bileşik 43'den hareketle sübstitüe fenil sülfonil piperazin türevleriyle sübstitüsyon reaksiyonu sonucu 56-67 bileşiklerine ulaşılmıştır. Bu bileşiklerin absolü metanol içinde Et3N ile hidroliz reaksiyonu ile sonuç pirimidin nükleozit türevleri (56-67) elde edilmiştir. Sentezlenen pürin nükleobaz (22-40) ve pirimidin nükleozit analoglarının (56-67) sitotoksik aktiviteleri Huh7 karaciğer, HCT116 kolon ve MCF7 meme kanser hücre hatlarında SRB testi ile antikanser ilaçlar DNA topoizomeraz inhibitörü (S)-(+)-kamptotesinin (CPT), nükleobaz analoğu 5-florourasil (5-FU) ve nükleozit türevleri kladribin, pentostatin ve fludarabine karşı incelenmiştir. Pürin türevlerinden HCT116 kolon kanser hücre hattında en yüksek sitotoksik aktiviteye sahip bileşikler 24 (IC50= 7,7 µM) ve 31 (IC50= 4,6 µM) olduğu görülmüştür (5-FU için IC50= 6,0 µM; kladribin için IC50< 0,1 µM; fludarabin için IC50= 8,3 µM). MCF7 meme kanser hücre hattında pürin türevlerinden bileşik 24 (IC50= 5,0 µM), bileşik 25 (IC50= 1,0 µM), bileşik 31 (IC50= 5,0 µM) ve bileşik 39 (IC50= 4,2 µM) en yüksek sitotoksik aktivite gösteren bileşikler olmuştur (5-FU için IC50= 3,5 µM; kladribin için IC50= 2,0 µM; fludarabin için IC50= 15,2 µM). En aktif pürin türevlerinden 24, 25, 31, 37, 38 ve 39 için genişletilmiş karaciğer kanser hücre hattı panellerinde (Huh7, Hep3B, HepG2, PLC, Mahlavu, FOCUS, SNU475, SNU182, SNU387, SNU398, SNU423 ve SNU449) ileri sitotoksisite çalışmaları yapılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre pürin nükelobaz analoglarından bileşik 24, 25, 31, 37, 38, 39'un bilinen nükleozit türevi ilaçlardan (fludarabin, kladribin, pentostatin) daha yüksek sitotoksik aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Sentezlenen pirimidin nükleozit analoglarının (56-67) kaydadeğer sitotoksik aktivite göstermediği belirlenmiştir. Anahtar Sözcükler: Karaciğer kanseri, pirimidin nükleozit analogları, pürin nükleobaz türevleri, sitotoksik aktivite.