Sitagliptinin streptozotosin diabetik ratlarda β-AR aracılı kardiyak yanıtlar üzerindeki etkileri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: CEREN UYAR BOZTAŞ
Danışman: EBRU ARIOĞLU İNAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:DPP-4 inhibitörleri vasküler endotelyum, ateroskleroz, kalp yetmezliği, kan basıncı, lipid metabolizması ve kilo üzerinde doğrudan veya dolaylı yollarla etki göstermektedir. Kan şekeri üzerindeki etkinlikleri klasik antidiabetik ajanlardan az olsa da, bu grup ilaçlar kombine kullanımda diğer ajanların neden olabileceği kardiyovasküler komplikasyonları azaltabilmektedir. Diabetik kalpte ß-AR aracılı yanıtların azalması çoğunlukla reseptör duyarlılığının kaybolması ve/veya reseptör gen ifadesinin azalması ile ilişkilendirilmektedir. Ne var ki, DPP-4 inhibitörlerinin diabetik kalpte ß-AR'ler üzerindeki direkt etkileri tam olarak bilinmemektedir. Bu noktadan hareketle, projemizde, bir DPP-4 inhibitörü olan sitagliptinin, diabetik ratlardaki kardiyak ß-AR aracılı yanıtlar üzerine kan şekerinden bağımsız etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu amaca yönelik olarak, sekiz haftalık Sprague-Dawley ratlar üç gruba ayrılmıştır; Kontrol (K), Diabetik (D), Sitagliptin tedavili Diabetik (S). Diabet tek doz i.p. STZ injeksiyonu ile gerçekleştirilmiştir (45 mg/kg). Sekiz haftalık diabet sürecinin ardından, diabetik ratların bir kısmına dört hafta süre ve 10mg/kg/gün doz ile sitagliptin tedavisi uygulanmıştır. Kardiyak beta adrenerjik yanıtverirlik papiller kas ve langendorff kalp preparatı kullanılarak değerlendirilmiştir. Beta adrenerjik yanıtverirlik ve kalp fonksiyonu açısından önemli olan bileşenlerin protein ifadeleri western blot yöntemi ile ölçülmüştür. 12 haftalık diabet süreci sonunda ratların kan şekerinde ya da beden ağırlığında sitagliptin tedavisine bağlı bir iyileşme gözlenmemiştir. Papiller kastaki izoprenalin aracılı kasılma yanıtları diabetik grupta beklendiği gibi azalırken, tedaviye bağlı olarak anlamlı olarak iyileşmiştir. Langendorff preparatında ölçülen CL 316,243 aracılı gevşeme yanıtları ise diabetik grupta anlamlı olarak artmış, sitagliptin tedavisi ile ise değişmemiştir. Diastolik disfonksiyonda rolü olan SERCA2a protein ifadesi diabette azalmış, ER belirteci olan GRP78 ifadesi ise diabette artmıştır. Sitagliptin tedavisi sonrası GRP78 düzelmiş; ancak SERCA2a'da anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Diabette artan β3-AR protein ifadesi ise tedavi sonrasında azalmıştır. β3-AR sinyal iletim yolağının önemli bileşenleri olan eNOS gruplar arasında anlamlı değişim göstermemiştir. Fosforile eNOS ve eNOS/fosforile eNOS oranı ise diabetik grupta belli oranda artmış, sitagliptin tedavisinden sonra ise bir miktar azalmıştır. Ne var ki, bu değişimler istatistiksel anlamlı bulunmamıştır. Bütün bu sonuçlar, sitagliptin tedavisinin diabetik kalbin bozulmuş kasılma fonksiyonuna olumlu etkisine işaret etmektedir ve bu etkinin ilacın metabolik etkisinden bağımsız olduğunu ortaya koymaktadır. β3-AR aracılı yanıtın diabette artıp, tedavi sonrası değişmemesi ise ilacın bu yolağa etkisinin β1-AR sinyal yolağına olan etkisinden farklı ve daha karmaşık olabileceğini düşündürmektedir. Gözlenen bu etkinin açıklanabilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.