Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2008
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EBRU ARIOĞLU
Danışman: ARİF TANJU ÖZÇELİKAY
Özet:Hipotiroidizm kalpte bradikardi, kardiyak output ve kontraktilitede azalma, yapısal veregülatör gen ekspresyonlarında degisime yol açmaktadır. Tiroid hormon eksikligikalpte 1- ve 2-AR dansitesini azaltarak katekolaminlere karsı duyarlılıgı veyanıtverirligi bozmaktadır. Buna karsın, 3-AR’lerin bu patolojideki rolü bugüne kadararastırılmamıstır.Çalısmamızda hipotiroidizmde 3-AR’lerin rolünü arastırılmak için, metimazolile hipotiroidizm olusturulan sıçanlarda in vivo hemodinamik parametrelere ve -ARaracılı yanıtlara; -AR alttipleri, eNOS, Gi2 ve Gi3 mRNA ekspresyonlarınabakılmıstır.Kontrol ve hipotiroidili sıçanların beden agırlıkları deney sonunda anlamlı farklıbulunmustur (kontrol, 432.3±11.1; hipotiroidili, 225.9±3.2). Hipotiroidili sıçanlardaortalama arteriyel kan basıncı (kontrol, 65.1±5.1; hipotiroidili, 41.7±2.4), kalp atımhızı (kontrol, 242±14; hipotiroidili, 141±5), sol ventrikül basıncı (kontrol, 104±3;hipotiroidili, 80±5), +dp/dt (kontrol, 3515±113; hipotiroidili, 1939±211) ve -dp/dt(kontrol, 3294±170; hipotiroidili, 1789±174) degerlerinin anlamlı olarak azaldıgıgörülmüstür. zole papiller kas preparatında BRL37344 (selektif 3-AR agonist)negatif inotropi yaparken, izoprenalin (nonselektif 1- ve 2-AR agonist) venoradrenalin (selektif 1-AR agonist) pozitif inotropik etki meydana getirmistir.Kontroller ile karsılastırıldıgında hipotiroidizm yanıtlarda anlamlı bir azalmaya nedenolmustur (BRL37344; kontrol, %16.5±3.1; hipotiroidili %5.4±1.4; izoprenalin; kontrol,% 93,8±3,9; hipotiroidili, %15.43±2.77; noradrenalin; kontrol, %148,20±17,38 ;hipotiroidili, %21,5±5,1 ; p<0.05). Hipotiroidizm 1-AR (kontrol, %100; hipotiroidili,%94.61±9.76) mRNA ekspresyonunu degistirmemis, ancak 2-AR (kontrol, %100;hipotiroidili %147.77±20.34) ve 3-AR (kontrol, %100; hipotiroidili, %172.31±23.05)mRNA ekspresyonlarında anlamlı artısa neden olmustur. Buna ek olarak, hipotiroidiliratlarda GRK2 (%123.7±13.8) ve GRK3 (%137.8±14.4, p<0.05) mRNAekspresyonlarının arttıgı, ancak sadece GRK3 mRNA düzeyindeki degisikliginanlamlı oldugu görülmüstür. 3-AR’lerin kenetli oldugu düsünülen eNOS (kontrol,%100; hipotiroidili, 154.69±8.84), Gi2 .(kontrol, %100; hipotiroidili %141.2±6.7), veGi3 (kontrol, %100; hipotiroidili %145.5±8.9) mRNA ekspresyonlarının dahipotiroidizmde anlamlı olarak artırdıgı bulunmustur.Bu sonuçlar hipotiroidizmde kardiyak fonksiyonunun bozuldugunu ve bugünekadarki bilgilere ek olarak, 1- ve 2-AR aracılı yanıtların azalması kadar 3-ARaracılı yanıtların azalmasının da bu tabloya katkısı oldugunu göstermektedir.Bununla beraber, 3-AR’lerin bu patolojideki rolünün daha iyi aydınlatılmasıgerekmektedir.Abstract Hypothyroidism results in bradicardia, decreased cardiac output and contractility andthe changes in the expression of both structural and regulatory genes. Thyroiddeficiency causes decreased sensitivity and responsiveness to catecholamines byreducing the 1- and 2-AR density. However, the role of 3-ARs in hypothyroidismhas not been studided.To investigate the role of 3-ARs in hypothyroidism in vivo hemodynamicparameters, -AR mediated responses and mRNA expressions of -AR subtypes,eNOS, Gi2 and Gi3 were determined in methimazole induced hypothyroid rats.At the end of experiment, the body weights of hypothyroid rats was foundsignificantly decreased (control, 432.3±11.1; hypothyroid, 225.9±3.2). The meanarterial pressure (control, 65.1±5.1; hypothyroid, 41.7±2.4), heart rate (control,242±14; hypothyroid, 141±5), left ventricle developed pressure (control, 104±3;hypothyroid, 80±5), +dp/dt (control, 3515±113; hypothyroid, 1939±211) and -dp/dt(control, 3294±170; hypothyroid, 1789±174) were decreased significantly inhypothyroid rats compared to controls. While BRL37344 (selective 3-AR agonist)revealed negative inotropic effect, isoprenaline (nonselective 1- and 2-AR agonist)and noradrenaline (selective 1-AR agonist) showed positive inotropic effect onisolated papillary muscle preparation. Hypothyroidism caused a significant decreasein inotropic responses (BRL37344; control, %16.5±3.1; hypothyroid %5.4±1.4;isoprenaline; control, % 93,8±3,9; hypothyroid, %15.43±2,77; noradrenaline; control,%148,20±17,38, hypothyroid, %21,5±5,13 ; p<0.05). Hypothyroidism did not change1-AR mRNA expression (control, %100; hypothyroid, %94.61±9.76), but it markedlyresulted an increase in 2-AR (control, %100; hypothyroid, %147.77±20.34) and 3-AR mRNA expression (control, %100; hypothyroid %172.31±23.05). Furthermore,GRK2 (%123.7±13.8) and GRK3 (%137.8±14.4, p<0.05) were increased inhypothyroid rats. In addition, eNOS (control, %100; hypothyroid, 154.69±8.84), Gi2(control, %100; hypothyroid, %141.2±6.7) and Gi3 (control, %100; hypothyroid,%145.5±8.9) mRNA expressions were increased significantly in hypothroidism.These results indicate that cardiac function was impaired in hypothyroidismand in addition to existing data not only the decrease in 1- and 2-AR mediated butalso 3-AR mediated responses has contributed to cardiac dysfunction.Furthermore, the role of 3-ARs in this patology remains to be clarified.