Yeni bazı pürin analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: PINAR KUL
Danışman: MERAL TUNÇBİLEK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışmada yeni bazı 6,8,9-trisübstitüe pürin türevlerinin sentezi yapılmıştır (5-12, 20-24). 6-(4-Sübstitüe fenil amino)-8,9-difenil-pürin türevlerinin (5-13) sentezi için, başlangıç maddesi 4,6-dikloro-5-nitro-pirimidin'den hareketle SnCl2 ile redüksiyon, anilin ile aromatik nükleofilik sübstitüsyon, p-TsOH katalizörlüğünde sübstitüe benzaldehitler ile siklizasyon yapılmıştır. Elde edilen pürin halkası sübstitüe anilin türevleri ile reaksiyona tabi tutularak sonuç pürin bileşikleri (5-13) sentezlenmiştir. 6,9-(4-sübstitüe difenil)-8-[5-(4-klorofenil)-1,2-oksazol/4-sübstitüe fenil] pürin türevlerini (20-24) sentezlemek üzere başlangıç maddesi 4,6-dikloro-5-nitro-pirimidin'den hareketle SnCl2 ile redüksiyon, 4-sübstitüe anilinler ile aromatik nükleofilik sübstitüsyon ile elde edilen 5-amino-4-(4-sübstitüe fenil)amino-6-kloropirimidin (3,13,14) ara ürünlerinin 5-(4-klorofenil)-1,2-oksazol-3-karboksaldehit ve 4-sübstitüe benzaldehitler ile p-TsOH katalizörlüğünde siklizasyonu sonucu pürin halkası (15-19) elde edilmiştir. Bu bileşiklerin, Suzuki Coupling reaksiyonu ile toluen içinde K2CO3 varlığında ve Pd(Ph3)4 katalizörlüğünde 4-(sübstitüe)fenil boronik asitler ile reaksiyona tabi tutulması ile sonuç pürin türevlerinin (20-24) sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen pürin türevlerinin (5-12, 20-24) MCF7 meme hücre, HepG2 karaciğer hücre, PC-3 prostat ve K562 kronik myleoid lösemi hücre hatlarında yarattığı sitotoksik etki, bilinen antikanser ilaç Fludarabin pozitif kontrolüne karşı incelenmiştir. Farklı konsantrasyonlarda yol açtıkları inhibisyon yüzdeleri hesaplanmış, sonuçlar yüzde canlılık değerlerini gösterecek şekilde verilmiştir. Elde edilen sitotoksisite sonuçlarına göre pürin halkasının 8. konumunda 4-(izopropil)anilin bulunan bileşik 7, bilinen antikanser ilaçlardan Fludarabin ile karşılaştırılabilir, ümit verici aktivite göstermiştir. Bileşik 7, özellikle MCF7 meme kanser hücre hattında Fludarabin'den daha aktif, HepG2 karaciğer hücre hattında ise Fludarabine'e yakın aktivitede olduğu görülmüştür. Ayrıca en aktif türev olan bileşik 7 ile yapılan docking ve Hsp70 bağlanma ve agregasyon çalışmalarında, Hsp70'in antiapoptotik özelliğinin bileşik 7 ile inhibe edilmesi, bileşiğin potansiyel antikanser ilaç adayı olarak umut verici olduğunu göstermiştir.