Hipoksi/RE-oksijenasyona maruz kalan kardiyomiyositlerde metilprednizolon'un endoplazmik retikulum stresi üzerindeki etkisinin araştırılması

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, TIBBİ BİYOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2015

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MERVE BUNSUZ

Danışman: ASUMAN SUNGUROĞLU

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Miyokardiyal İnfarktüs (MI) koroner arterde tıkanıklık neticesinde, miyokardiyal dokuya yeterli kan akışının sağlanamaması ve iskemi sonrası kardiyomiyositlerin ölümüne neden olan bir hastalıktır. Kalp dokusunda meydana gelen bu hipoksik koşullar, hücre homeostazını bozarak Endoplazmik Retikulum (ER) üzerinde bir stres oluşturur. ER stresi, hücrede katlanmamış proteinlerin birikmesi sonucu adaptif mekanizma olarak Katlanmamış Protein Yanıtını (UPR) başlatır. Glukokortikoid türevlerinin ön-uygulama olarak kullanılmasının, deneysel oluşturulan MI sonrası kardiyak hasarı ciddi ölçüde azalttığı yapılan çalışmalar ile ortaya koyulmuştur ancak etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu tez çalışmasında, Metilprednizolon (MP) ön-uygulaması yapılan AC16 insan ventriküler kardiyomiyosit hücreleri uygulamadan 24 saat sonra hipoksi/re-oksijenasyona (H/R) tabi tutulmuştur. MP uygulanan grup ile, MP uygulanmayan grup arasında MTT canlılık analizi ve RT-PCR ile HIF1α, GRP78, PERK, IRE1, ATF6, CHOP, HSP72, BAX, BCL2, BCL-xL genlerinin ekspresyon farklılıkları tespit ve analiz edilmiştir. MP uygulanmayan kardiyomiyositlerde H/R sonrası hücre ölümünün yüksek olduğu ve H/R'nin neden olduğu ER stresi ilişkili GRP78, PERK, IRE1, ATF6, HSP72 genlerinin ifadesi yüksek bulunarak UPR yanıtının daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Bu sonuç MP uygulanmayan grupta, hipoksiye karşı töleransın düşük olduğu ve MP uygulamasının hücrelerde ER stresini azalttığını göstermektedir. Çalışmamızda ayrıca MP ön-uygulamasının kardiyomiyosit hücrelerinde, H/R sonrası gelişen ER stres-aracılı ölüme karşı BAX ve CHOP genlerinin inhibisyonunu yaparak adaptif cevabın apoptotik yolağa geçişine engel olduğu da gösterilmiştir. Bu sonuçlar bize MP-ön muamelesinin kardiyomiyosit hücrelerini H/R hasarına karşı dayanıklı hale getirdiği ve düşük dozlarda MP kullanımının olası bir MI'a karşı kalp dokusunda koruyucu etki gösterebileceğini özetler niteliktedir. Çalışmamızın sonuçlarına dayanarak klinik olarak uygulanması kolay ve FDA onaylı formları kolay temin edilebilen bir glukokortikoid olan MP'un, MI riski taşıyan insanlarda kullanılmasının hastalığın kötü prognozuna engel olabilecek bir ajan olduğu düşüncesindeyiz.