Makrofaj siglec-10 – CD24 tümör "beni yeme" sinyalinin 12e9 monoklonal antikoru ile immunoterapötik hedeflenmesi

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SEBİHA ESRA KOÇAK

Danışman: Asuman Sunguroğlu

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Tümör mikroçevresinde bulunan makrofajlar tümöre karşı pro-inflamatuar M1 veya tümör gelişimine yardımcı olan M2 makrofajlardır. Tümör ilişkili makrofajlar (TAM) M2 makrofajlarla ilişkilendirilmektedir. TAM'ların birçok tümörde yoğun olarak bulunduğu ve tümör ortamına sızan TAM'ların sayısı ile hastalığın kötü prognozunun ilişkili olduğu ve ayrıca standart tedavilere karşı direnç geliştirmede rol oynadıkları da bilinmektedir. GBM'de TAM'ların tümör ortamına en fazla sızıntı yapan bağışıklık hücreleri oldukları rapor edilmiştir. Yapılan çalışmalar yüksek dereceli gliomalarda M2 makrofajların varlığı ile hastalığın kötü prognozu arasında bir korelasyon saptandığını belirtmektedir. Ayrıca, yeniden programlanmış M1 makrofajların GBM hücrelerinin büyümesini baskıladığı, M2 makrofajların ise tümör büyümesini ve tedaviye direnci desteklediği gösterilmiştir. TAM'ların çeşitli sitokinler veya kemokinler tarafından düzenlenebilmesi; tümör gelişimi ve ilerlemesini destekleyen ortam oluşturması ve tedaviye dirençle ilişkisi TAM temelli yeni immünoterapilerin geliştirilmesini ve böylece tümör ilerlemesinin bloke edilerek hasta sağ kalımının uzatılmasıyla klinik sonuçların iyileştirebileceği öngörülmektedir. Tümör hücreleri bağışıklık sisteminin etkinleşmesinden kaçmak için bağışıklık denetim noktalarını içeren anti-fagositik yolakları kullanmaktadır. Tümör hücresinin bağışıklık sisteminden kaçış mekanizmalarından olan "Beni Yeme" sinyallerinden biri de tümör hücreleri tarafından ifade edilen CD24'ün makrofajlar tarafından ifade edilen Siglec10'a bağlanmasıdır. CD24'ün özellikle over ve meme kanserinde dominant immün kontrol noktası olabileceği ve kanser immünoterapisi için yeni ve umut verici bir hedef olduğu vurgulanmaktadır. CD24'ün sialik asit bağlayıcı Ig benzeri lektin 10 (SIGLEC10) ile etkileşimi tümör immün kaçışını etkinleştirmektedir. CD24'ün yüksek ifadesi kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. Proje yürütücüsünün daha önce ifade ettirdiği CD24'e özgü 12E9 MoAb'ın GBM tümör/kök hücrelerinin temizlenmesindeki rolü araştırılmıştır. 12E9 Monoklonal antikorunun uygulanması M2(IL4) +U87CD24, M1 makrofajı + U87WT, M1+ U87CD24, M0+ U87CD24 hücrelerinin daha fazla fagositoz yapmasına neden olmuştur. 12E9 Monoklonal antikoru Siglec10'u en yüksek ifade eden M2 makrofaj hücrelerinde Siglec10-CD24 "Beni yeme etkisi" ni baskılayarak U87CD24 hücrelerini daha fazla fagositoza uğrattığı ilk kez belirlenmiştir.