Üveiti olan ve olmayan behçet hastalarında CPLX1 ve MEFV gen mutasyonu sıklıklarının araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2013
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: YEŞİM GEDİK OĞUZ
Danışman: FATİME NİLÜFER YALÇINDAĞ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Behçet hastalığı (BH), deri, mukoza, göz, eklem, damar ve santral sinir sistemi tutulumları ile seyredebilen sistemik bir hastalıktır. FMF ve BH'nın benzer popülasyonlarda daha sık görülmesi, klinik olarak karışabilen vakaların olması, aynı ailede hatta aynı kişide görülebilmesi, her iki hastalığın son yıllarda otoinflamatuar hastalık olarak ele alınması ortak genetik zemini akla getirir. Bu çalışma her iki hastalığın aynı genetik zeminden kaynaklanmış olabileceği tezi ile, BH'nın, FMF ile ilişkisi bilinen MEFV geni ile ilişkisi açısından araştırılması amacı ile planlanmıştır. Çalışmamızın ikinci kısmında ise CPLX1 geni ile BH ilişkisini araştırmayı amaçladık. Genom boyu ilişkilendirme çalışmaları hastalıkların sık görüldüğü toplumlardan alınan örneklerde hastalıkla ilişkili genlerin yerlerinin belirlenmesi amacıyla yapılmaktadır. Complexin ailesi (CPLX), vezikül füzyonunda gerekli olan, soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor (SNARE) proteininin aktivitesini düzenlemekle görevlidir. Remmers ve arkadaşları yayınladıkları bir çalışmada, Behçet hastalarında genom boyu ilişkilendirme çalışması yapmışlardır ve Avrupa kökenli Behçet hastalarında CPLX1 geninin promoter bölgesi ile genetik bağlantı bulmuşlardır, ancak Japon Behçet hastalarında böyle bir genetik bağlantı saptanamamıştır. Mekanizma bilinmemekle birlikte, CPLX proteinleri ile düzenlenen ekzositozun BH'nın henüz bilinmeyen mekanizmalarına ışık tutması olasıdır. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Klinigi'nde Kasım 2010- Haziran 2011 tarihleri arasında Uluslararası BH Çalışma grubu kriterlerine göre BH tanısı alan 100 hasta ve 46 sağlıklı gönüllü kontrol grubu olarak çalışmaya alındı. Hasta grubunun yaş ortalaması 40,7 (21-65) idi. Göz tutulumu olan ve olmayan gruplarda yaş ortalamaları sırasıyla 37,2 (21-65) ve 44,4 (27-65) idi. Kontrol grubunun yaş ortalaması ise 36,2 (21-62) idi. Behçet hastalarının klinik bulguları değerlendirildiğinde hastaların tamamında OÜ saptandı. Oral ülserden sonra hasta grubunda en sık görülen klinik bulgulardan diğeri cilt belirtileri idi. Bunlardan 50 hastada (%50) PPE, 36 hastada (%36) EN mevcuttu. Üçüncü sıklıkta görülen klinik bulgu 79 hasta ile (%79) GÜ'di. Hastaların 45'i erkek (%63,8), 33'u kadındı (%70,2). Genital ülser erkeklerde daha fazla görüldü (p=0,042). Eklem tutulumu 55 Behçet hastasında (%55) görüldü. Eklem tutulumu olan hastaların 25'i erkek (%47,1), 30'u kadındı (%63,8). Derin ven trombozu 40 hastada (%40), gözlendi (%21). Derin ven trombozu gözlenen 40 hastanın 12'si (%25,5) kadın iken, 28'i (%52,8) erkekti. Arter tutulumu 1'i (%2,1) kadın, 3'ü (%5,6) erkek olmak üzere toplam 4 hastada, enterobehçet 1 (%2,1) kadın hastada, nörobehçet ise 5 (%9,4) erkek hastada izlendi MEFV mutasyonları (P369S, R761H, E148Q, K695R, M694I, R202Q, F479L, A744S, M680I, M694V, V726A) Behçet hastalarında %55, kontrol grubunda %57,4 oranında gözlendi. En sık gözlenen mutasyon R202Q (hasta grubunda %48, kontrol grubunda %30) idi. Hasta ve kontrol grubunda oldukça sık gözlenen bir mutasyon olması nedeniyle R202Q mutasyonu dahil edilmeden yapılan değerlendirmede MEFV gen mutasyonlarının Behçet hastalarında %30, kontrol grubunda ise %15,2 oranında izlendiği saptandı (p=0,015). İkinci sıklıkta E148Q mutasyonu hasta grubunda %14, kontrol grubunda %10,8 oranında saptandı (p>0,05). Üçüncü sıklıkta %8 oranında M694V mutasyonu hasta grubunda saptanırken, kontrol grubunda bu mutasyon saptanmadı (p=0,027). F479L gen mutasyonu hasta grubunda %3 oranında saptanırken, kontrol grubunda hiçbir olguda saptanmadı (p=0,035). P369S, A744S, M680I, V726A gen mutasyonlarında hasta ve kontrol gruplarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Çalışmamızda M694I, R761H, K695R genlerinde ise olguların hiçbirinde mutasyon izlenmedi. MEFV gen mutasyonlarının klinik bulgular ile ilişkisi de araştırıldı. M694V gen mutasyonu olan hastaların %60'ında DVT saptanırken, mutasyon olmayanların ise %22'sinde saptandı (p=0,01). MEFV gen mutasyonlarının üveit ile ilişkisi saptanmadı. Bölgemizde Behçet hastalarında MEFV gen mutasyonlarının sıklığı, kontrol grubuna göre yüksek saptanmıştır. FMF ve BH ortak etyopatogenik mekanizmaya sahip olabilir. Özellikle M694V ve F479L mutasyonları hastalık oluşumunda etkili olabilir. M694V gen mutasyonu DVT ile ilişkili görünürken, diğer mutasyonların klinik bulgular ile ilişkisi yoktur. Çalışmamızda hasta ve kontrol grubunda CPLX1 mutasyonu saptanmamıştır. CPLX1 genine ait bir polimorfizm olan ivs2-5A>G polimorfizminin sıklığı göz tutulumu olan (%40,6) ve olmayan (%50,2) gruplarda toplumda beklenen minimal alel sıklığına (%28) göre yüksekti (p G polimorfizmi kontrol grubunda da (%46,5), beklenen minimal alel sıklığından yüksek saptandı (p G polimorfizminin diğer toplumlara göre daha yüksek olduğu sonucuna ulaşıldı. Bu polimorfizmin klinik bulgularla ilişkisi saptanmadı. Behçet hastalarında CPLX1 gen mutasyonu saptanmamakla birlikte bu gen bölgesine ait ivs2-5A>G polimorfizmi daha sık saptanmıştır. Bu nedenle, CPLX1 gen bölgesinin Behçet hastalığı ile olası ilişkisini araştırmak için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Sözcükler: Behçet hastalığı, Complexin 1 geni, FMF, MEFV geni, üveit