Fibrosarkoma Tedavisine Yönelik STAT3 İnhibitörü İçeren Nanopartiküler İlaç Taşıyıcı Sistem Formülasyonlarının Geliştirilmesi ve İn Vitro-İn Vivo Değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: HATİCE DEMİRTAŞ
Danışman: Ceyda Tuba Şengel Türk
Özet:Fibrosarkoma, anormal fibroblast hücre bölünmesiyle karakterize malign bir yumuşak doku sarkomudur. Yetişkin bireylerde gözlemlenen fibrosarkomaların %80'nine ikinci veya üçüncü evrede teşhis konulabilmekte ve bu durum hasta sağ kalım oranını ciddi düzeyde etkilemektedir. Temel tedavi stratejileri arasında cerrahi girişimler, radyoterapi ve kemoterapi bulunmaktadır. Konvensiyonel kemoterapide etkin maddenin spesifik olmayan dağılımına bağlı olarak sağlıklı hücrelerde çeşitli yan etkiler meydana gelmekte ve tedavi etkinliği sınırlanmaktadır. Bu nedenle araştırmacılar son yıllarda toksisitenin azaltılması ve antikanser etkinliğin artırılması amacıyla yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirmeye odaklanmıştır. Nano boyutlu ilaç taşıyıcı sistemler, özellikle tümörün patofizyolojisi sayesinde içerdikleri kemoterapötik ajanları kanser hücrelerine selektif olarak taşıyabildikleri için kanser tedavisinde umut verici bir tedavi yaklaşımı olarak öne çıkmaktadırlar. Yeni nesil lipit bazlı nanotaşıyıcılardan lipit nanokapsüller, üstün avantajları sayesinde özellikle biyoyararlanımını düşük olan antikanser etkin maddeler için giderek artan bir ilgi görmektedir. Niklozamit, insanlarda çeşitli tenya tedavilerinde kullanılan antihelmintik bir ajandır. Son yıllarda niklozamitin özellikle sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3)sinyal yolağını inhibe ederek antikanser etkinlik gösterdiği bulunmuştur. Diğer antikanser moleküllerine kıyasla yan etki potansiyeli daha düşük ve tolere edilebilirliği daha yüksek bir etkin madde olan niklozamitin, suda zayıf çözünürlük sergilemesi etkin formülasyonlarının hazırlanmasını zorlaştırmakta ve çeşitli kanser türlerinin tedavisinde ciddi zorluklar oluşturmaktadır. Bu tez çalışmasında, suda düşük çözünürlük gösteren, antihelmintik bir ajan olan niklozamitin ilk kez lipit nanokapsül formülasyonlarının geliştirilmesi ve fibrosarkoma tedavisine yönelik olarak etkinliğinin in vitro ve in vivo çalışmalarla değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu kapsamda niklozamit yüklü lipit nanokapsül formülasyonları faz inversiyon yöntemi kullanılarak hazırlanmış ve Box Behnken deney tasarımı ile tasarlanmıştır. Formülasyonlar üzerinde enkapsülasyon etkinliği, partikül büyüklüğü, partikül büyüklük dağılımı, zeta potansiyel analizi, in vitro salım çalışmaları ve morfolojik incelemeler gerçekleştirilmiştir. Ardından, deney tasarımı ile niklozamit yüklü optimum lipit nanokapsül formülasyonu belirlenerek etkin madde ile yardımcı maddeler arasındaki etkileşimler değerlendirilmiş ve stabilite çalışmaları yapılmıştır. Optimum formülasyonun sitotoksik etkinliği insan dermal fibroblast hücre (hDF) hattında ve insan fibrosarkoma hücre hattında (HT1080) değerlendirilmiş ve ayrıca hücresel tutulum potansiyelleri incelenmiştir. Optimum formülasyonun fibrosarkoma tedavisindeki antikanser etkinliği parenteral uygulama yoluyla Balb-C tipi erkek fareler üzerinde oluşturulan fibrosarkoma tümör modeli üzerinde incelenmiştir. İn vivo deneylerden elde edilen tümör doku örnekleri üzerinde makroskopik ve histopatolojik çalışmalar yapılmıştır. Çalışmalar sonucunda saf etkin maddeye kıyasla, optimum niklozamit yüklü lipit nanokapsül formülasyonun farelerde tümör hacmini etkili bir şekilde azalttığı ve fibrosarkoma tedavisinde daha yüksek terapötik etkinliğe sahip olduğu belirlenmiştir