Kalıcı atriyal fibrilasyonlu ve sinüs ritimli hastalarda apoptozis ilişkili genlerin karşılaştırmalı analizleri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2013
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÜNSELİ ÇUBUKÇUOĞLU DENİZ
Danışman: AHMET RÜÇHAN AKAR
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Atriyal fibrilasyon (AF), klinikte en sık karşılaşılan kalp ritim bozukluğudur ve kalp kapak hastalıklarıyla birlikte gözlenebilir. Mitral kapak yetmezliği (MY) erişkinde ikinci sıklıkta görülen kalp kapak hastalığıdır. Ciddi mitral yetmezliği olan hastaların yaklaşık %70'inde patogenezden bağımsız olarak AF eşlik etmektedir. Yakın geçmişte medikal ve cerrahi yöntemlerde sağlanan aşamalara rağmen özellikle kalıcı AF'lu olgularda klinik sonuçlar tatmin edici düzeyde değildir. AF ile mücadelede yeni tedavi yaklaşımlarının bulunabilmesi hücresel ve moleküler mekanizmaların öğrenilmesi ile mümkün olacaktır. AF'lu hastalarda sinüs ritminin geri dönmesi ve idamesi mortalite, morbitide ve sağlık bakım giderlerini azaltılmasına büyük katkıda bulunacaktır. Bugüne dek AF'un global moleküler analizine dair farklı çalışmalar yapılmıştır. Ancak bu çalışmalardaki en büyük sorun, heterojen gruplarla yapılan, kompleks hastalıkların araştırıldığı yüksek işlem hacimli çalışmalarda karşılaşılan gürültünün, sonuçlar üzerine gölgeleyici etkisinin olmasıdır. Heterojen bir patoloji olan AF'u, mikrodizin gibi yüksek işlem hacimli bir yöntemle araştırırken etiyoloji ve kontrol grubu açısından homojen örneklerin seçilmesi gerekmektedir. Bu nedenle AF'un moleküler patofizyolojisinin araştırıldığı bu tez çalışmasında hasta ve kontrol grupları son derece homojen tutulmaya çalışılmıştır. Bu tez çalışması kapsamında dejeneratif mitral yetmezliği olan 15 kalıcı AF ve 15 sinüs ritimli hastadan operasyon sırasında örneklenen sağ ve sol atriyum dokularında (n=60) transkriptom boyu (54675 transkript) karşılaştırma yapılmıştır. Buradan sağlanan veriyle gerçekleştirilen biyoinformatik analizlerle gruplar arasında farklı ifade edilen gen setleri belirlenmiştir. AF grubunda 213 genin ifadesinin istatistiki olarak anlamlı düzeyde değişim gösterdiği tespit edilmiştir. Bu genler içinde CACNA1G, CSRP3, GNAO1, KCNJ18, CHL1, COL21A1, COL28A1, COLQ, FGF1, SLC1A3, VIT, ANGPTL2, BMP7, NPPB, TNNI1, CACNB2, GJC1, KCNK3, ATP1B4, SNX22, PRKAR1A, DNAJA4, BNIP3, FASTKD1, DAPK2, GADD45, BCL6, KLF10, NTRK2, AKAP3, AKAP6, ADAM11 gen ifadelerindeki değişim özellikle dikkat çekicidir. Farklı ifade olan genlerin fonksiyonel anotasyonları ve yolak analizleri ile kalıcı AF'la paralel olarak değişen yolaklar tespit edilmiş ve bu yolaklardaki değişikliğe sebep olan tetik genler irdelenmiştir. Bu çalışmayla kalıcı AF'na moleküler düzeyde transkriptom ebadında bakış sağlanmıştır. Ayrıca AF sürecine apoptozis mekanizmasının karıştığı bilindiğinden, fibrile atriyal miyokardda apoptozis incelemesi gerçekleştirilmiştir. Aynı hastalardan alınan doku kesitlerinde apoptozis immünohistokimyasal değerlendirilmiş, morfolojik inceleme amacıyla geçirmeli elektron mikroskobik araştırma gerçekleştirilmiştir. Bu araştırmalarda hücre ölümüne işaret eden morfolojik farklılaşmalarda apoptozisle birlikte otofajinin de rolü dikkat çekmiştir. Gerçekleştirilen araştırmaların tümü birlikte değerlendirildiğinde AF patogenezinde sorumlu olan yeni moleküler yolaklar tanımlanmıştır. Bu tez kapsamında elde edilen veriler, AF'un moleküler mekanizmalarının araştırıldığı ileriki çalışmalara temel oluşturacaktır.