Sporadik kolorektal kanser ile ilişkilendirilmiş aday genlerin incelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖZGE CUMAOĞULLARI
Danışman: HİLAL ÖZDAĞ SEVGİLİ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kanser, sanayileşmenin artması ile dünya çapında önemli bir halk sağlığı problemi haline gelmiştir. Kolorektal kanser (KRK) Dünya ve Türkiye genelinde kanserler arasında 3. sırada bulunmaktadır. Sporadik kolorektal kanser,KRK vakalarının %75'ini oluşturmaktadır. Sporadik vakaların ortaya çıkışı her ne kadar kalıtım bağımsız bir süreç de olsa, bu vakaların genetik yapılarında onları KRK'e yatkın hale getiren ve muhtemelen birden çok sayıda genetik bileşen bulunmaktadır. Kompleks hastalıklara yatkınlığa neden olan genlerin ortaya çıkarılması genetik ilişkilendirme (asosiyasyon) çalışmaları ile mümkün olmaktadır. Bu çalışmalar geniş hasta-kontrol popülasyonlarda ve tüm genomun genomik belirteçlerle taranması yolu ile gerçekleştirilmekte ve genom boyu asosiyasyon çalışması (GWAS) adını almaktadır. Bu tez çalışması ile bilebildiğimiz kadarı ile Türk popülasyonunda bugüne dek yürütülmüş ilk ve tek aile temelli GWAS'ın, 1016 sporadik KRK ve 948 kolonoskopi muayenesi yapılmış sağlıklı kontrol bireyden oluşan geniş bir popülasyondaki validasyonu,kompetitiv allel spesifik amplifikasyon (KASP) ile gerçekleştirilmiştir. Bu çerçevede 250K TNP arrayler ile 51 trioda yapılan aile temelli GWAS sonucunda belirlenen 75 aday tekli nükleotit polimorfizmi (TNP) ile Avrupa popülasyonunda gerçekleştirilenGWAS'larda kolorektal kanser ile ilişkilendirilmiş 7 TNPgeniş örneklem grubumuzda çalışılmıştır.Ayrıca kurucu etkisi olduğudüşünülen 3p22.3 lokalize olmuş (35565537-35941124_ GRCh37) 1 Mb'lık bölge 4 bireyde yeni nesil DNA dizi analizi ile araştırılmıştır. 75 TNP genotipleme verisi üzerinden hesaplanan Fiksasyon (Fst) indeksi rs688551, rs4792074 numaralı TNP'lerin bölgesel stratifikasyon gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle bu iki TNP asosiyasyon analizlerinden çıkarılmıştır. Cochran-Armitage'in Ki kareli eğilim testi ile 75 TNP arasından p<0.05 1p32.2, 1q43, 4p15.2, 5q11.2, 3q25.32 lokalize olan sırasıyla rs635833, rs3007737, rs6826441, rs10067633, rs16829831 isimli 5 TNP'nin Türk toplumundahastalık yatkınlığına neden olabileceği gösterilmiştir.Ayrıca Avrupa toplumları ile ilişkilendirilmiş 7 TNP arasından 8q24'e lokalize olan rs6983267 değişim noktası hastalık ile ilişkilendirilmiştir. Yeni nesil DNA dizi analizi yapılan kurucu etkisi belirlendiği düşünülen 1Mb'lık bölgede hastalık ile ilişkili değişime rastlanmamıştır. Geniş hasta-kontrol grubumuzda asosiyasyon analizi sonrasında Türk toplumunda p<0.05 bulunmuş toplamda 6 TNP'nin işaret ettiği genler literatür eşliğinde kanser veya KRK ile ilişkilendirilmiştir.Sonuç olarak bu tez çalışması ile Türk toplumunda KRK'e yatkınlık genlerinin ortaya çıkarılması amacı ile yürütülmüş olan ilk GWAS'ın birinci aşamasında belirlenen 75 aday TNP'nin validasyonu yapılmıştır.Bunun sonucunda 5 TNP'nin popülasyonumuz için KRK ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Bu TNP'ler daha önce başka bir GWAS ile gösterilmemiştir. Toplumumuzun KRK'e olan yatkınlığının bütünüyle ortaya çıkarılması amacıyla Avrupa toplumlarında yürütülmüş olan GWAS'lardan seçilen 7 TNP'den ise yalnızca 1 tanesinin toplumumuzda KRK ile ilişkili olduğu belirlenmiştir. Bu önemli veri her toplumda olduğu gibi popülasyonumuzda kanser ve diğer kompleks hastalıkların yatkınlık profillerinin geniş GWAS ve validasyon aşamaları ile belirlenmesi gerektiğini ortaya koymuştur.