Lamivudine, adefovir dipivoksil ve entecavir'e direnç gösteren HBV varyantlarının tanımlanması ve bu mutantların değişik antivirallere karşı direnç profillerinin İn vitro fenotipleme yöntemi ile karakterizasyonu
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2011
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ERSİN KARATAYLI
Danışman: ABDURRAHMAN MİTHAT BOZDAYI
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Dünya üzerinde 2 milyardan fazla insanın HBV ile enfekte olması ve 350 milyon insanınkronik HBV enfeksiyonu olması nedeniyle HBV enfeksiyonu ciddi bir küresel sağlıksorunudur. Kronik Hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma gibi senede 320000'den fazlaölüme neden olan karaciğer ile ilişkili birçok hastalığın temel sebebidir. HBV enfeksiyonuile mücadelede son iki 10 yılda kayda değer gelişmeler kaydedilse de antiviral dirençliHBV varyantlarının ortaya çıkması nedeniyle kronik hepatitin tedavisi hala zorludur. Butezin amacı, lamivudine, adefovir ve entecavire direnç gösteren yeni HBV varyantlarınınkarakterizasyonu ve bu varyantların değişik antivirallere karşı direnç profillerinin in vitrofenotipleme deneyi ile ortaya çıkarılmasıdır.Çalışmada HBV DNA ekstraksiyonu için kullanılan serum, tedavisinin ilk 7 yılındalamivudine kullanan bir hastadan alınmıştır. Virolojik ve biyokimyasal ?breakthrough?gerçekleşmesinden sonra tedavide lamivudinden adefovire geçilmiştir. Fakat adefovirtedavisi altında geçen 2 yılın sonunda sürekli bir virolojik yanıt alınamamış ve bu yüzdenhastanın tedavi rejiminde önce adefovir entecavir ile değiştirilmiş, daha sonra bu iki ilacınbirlikte kullanılmasıyla devam edilmiştir. Hasta bu tedavi sürecinden fayda görmemiş vehastadan elde edilen serumlardan ekstrakte edilen HBV DNA'da tanımlanmış hiçbirentecavir direnci olmamasına rağmen, hasta sonunda ölmüştür. Hastadan 6 farklı tarihtealınan serum örneklerinden elde edilen HBV DNA ile HBV genomlarının geriye dönükklonal analizi yapılmıştır. Bu 6 farklı serum örneğinden elde edilen toplam 434 adetklonun analizi yapılmıştır. Antiviral direnç açısından umut vadeden mutasyon paternlerinitaşıyan HBV genomları in vitro fenotipleme deneyleri ile analiz edilmiştir. L80LV, L91I,M204I, S219A, N238D, Y245H mutasyonlarının hiçbiri daha önce entecavir mutasyonuile ilişkilendirilmemiş olmasına rağmen bu mutasyon paternini taşıyan HBV genomlarınınyabanıl tip ile karşılaştırıldıklarında entecavire 30,4 kat daha fazla direnç geliştirdiklerigösterilmiştir.