Kan dolaşımı infeksiyonu etkeni olan karbapenemaz üreten Klebsiella pneumoniae'da fosfomisinin çeşitli antibiyotiklerle in vitro sinerjisinin ve fosfomisin içeren kombinasyonların tedavi yanıtlarının değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MELİKE TÖRÜYENLER COŞKUNPINAR
Danışman: İSMAİL BALIK, GÜLE ÇINAR
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Karbapenemaz pozitif Klebsiella pneumoniae (KKP) günümüzdeki en önemli dirençli patojenlerden biri olup tedavi seçenekleri giderek azalmaktadır. Çalışmamızda eski bir ajan olan ve yeniden gündeme gelen fosfomisinin KKP ilişkili kan dolaşımı infeksiyonlarında (KDİ) farklı ajanlarla kombine kullanımı sonrası klinik yanıtın ve in vitro koşullarda çeşitli antibiyotiklerle sinerji durumunun klinik yanıt ile ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Cebeci Araştırma ve Uygulama Hastanesi'nde Ocak 2021 ve Aralık 2023 tarihleri arasında KKP ilişkili KDİ olan ve bu nedenle fosfomisin içeren kombinasyon tedavisi alan 52 hastanın demografik ve laboratuvar verileri, klinik, mikrobiyolojik yanıt ve mortalite oranları retrospektif olarak değerlendirildi. Ulaşılabilen 46 KKP izolatı için mikrobiyolojik incelemeler prospektif olarak yapıldı. Agar dilüsyon (AD) ve sıvı mikrodilüsyon (SMD) yöntemi ile fosfomisin minimum inhibitör konsantrasyonları (MİK) belirlendi. Ön analizde kombinasyonda en çok kullanılan antibiyotikler olan meropenem ve kolistin için SMD ile MİK'leri belirlendikten sonra fosfomisin ile aralarındaki in vitro sinerjiye SMD ile checkerboard (CB) yöntemi kullanılarak bakıldı. Uygun istatistik yöntemler kullanılarak p 128 mg/L'di. 2023 yılına ait MİK 50 (>128 mg/L) önceki 2 yıla göre (sırasıyla 16 ve 32 mg/L) anlamlı şekilde yükselmişti(p=0,03). Fosfomisin SMD MİK 50/90 ; >2048 mg/L'ydi. AD ve SMD arasında kategorik ve temel uyum oranları düşüktü (sırasıyla %63, %54), ancak orta derecede pozitif bir korelasyon mevcuttu (r=0,46 p=0,001). CB sonucunda meropenem ve fosfomisin %21,7 (10/46) izolatta sinerjik, %21,7 (10/46) izolatta aditif olmak üzere %43,5 olumlu etkileşim; kolistin ve fosfomisin %28,3 (13/46) sinerjik, %15,2 (7/46) aditif olmak üzere %43,5 olumlu etkileşim oranına sahipti. Antagonist etkileşim hiçbir antibiyotik için yoktu. Klinik yanıt oranı %61,5, mikrobiyolojik yanıt oranı %63,5, 14 ila 30 günlük mortalite oranları; %21,2 ila 40,4'tü. Klinik yanıt oranı; kombinasyonda kullanılan ajanlardan en az biri fosfomisinle in vitro sinerjik veya aditif etkili olanlarda (%73,7), indiferrana (%52,2) göre daha yüksekti ama fark anlamlı değildi (p=0,15). Fosfomisin AD MİK'leri klinik yanıt alınan olgularda anlamlı şekilde daha düşüktü (<0,001). Pitt bakteriyemi (PBS), qPitt ve INCREMENT-CPE skorları ortancaları klinik yanıt alınan hastalarda anlamlı şekilde düşük, 14 ila 30. günde mortalite ile sonuçlanan olgularda ise anlamlı şekilde yüksekti. Çok değişkenli analizlerde fosfomisin AD MİK artışı (OR:1,010, %95 GA:1,003-1,018 p=0,009) ve PBS yüksekliği (OR:1,8, %95 GA:1,032-3,144 p=0,038) klinik yanıtsızlık ile kolistin MİK (OR:1,01, %95 GA:1,002-1,022 p=0,024) ve PBS yüksekliği (OR:1,39, %95 GA:1,022-1,893, p=0,036) 30 günlük mortalite ile ilişkili bulundu. Diğer demografik özellikler ya da tedavi ilişkili faktörlerle klinik yanıt, mikrobiyolojik yanıt ya da mortalite oranları arasında anlamlı ilişki yoktu. Sonuç: KKP'nin etken olduğu KDİ'lerde özellikle tedavide fosfomisin verilmesi planlanan hastalarda tedavi öncesi agar dilüsyon ile MİK değerlerinin tayini klinik yanıtı öngörmek açısından yol gözterici olacaktır. KKP infeksiyonlarının tedavisinde fosfomisin içeren kombinasyon rejimlerinde in vitro sinerji ve klinik yanıt ilişkisinin değerlendirilebilmesi için daha fazla hasta içeren, kombine edilen ajanların hepsi arasındaki sinerjinin etkin metodlar kullanılarak belirlendiği, klinik yanıtın da prospektif olarak değerlendirilebileceği çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Anahtar kelimeler: Fosfomisin, kombinasyon tedavisi, in vitro sinerji, klinik yanıt, karbapenemaz pozitif Klebsiella pneumoniae