Kolorektal kanserde perisitlerin bevasizumab ilaç direnci üzerindeki etkisi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERVE BAKIRCI
Danışman: FİLİZ ÇAY ŞENLER
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kolorektal kanserler ülkemizde Sağlık Bakanlığı 2014 yılı istatistiklerine göre erkeklerde ve kadınlarda üçüncü en sık görülen kanser türüdür. Son yıllarda hedefe yönelik tedavilerin kemoterapiye eklenmesi ile sağ kalım sonuçlarında bir miktar iyileşme sağlanmıştır. Bu ilaçlar içinde özellikle en yaygın kullanılanı anjiyogenezde çok önemli bir ligand olan VEGF' yi bağlayan bevasizumabdır. Bevasizumab hastaların ortalama %3040'ında etkili olmaktadır. Hem ilacın etkinliğinin düşük olması ve hem de yan etkilerle birlikte maliyet dikkate alındığında bu ilacın yarar görebileceği hastaları önceden belirlemek önem taşımaktadır. Bugüne kadar bevasizumabdan yarar görebilecek hasta grubunu seçmede kullanılabilecek bir parametre ya da marker bulunamamıştır. Bevasizumabın bağlandığı VEGFA (vasküler endotelial büyüme faktörü A ligandı) endotel hücrelerinde eksprese edilen VEGFR-2 tirozin kinaz reseptörleri aracılığıyla kapiller geçirgenliği ve endotel hücre proliferasyonunu artırır. Perisitler, kılcal damarların çevresinde bazal laminanın dışında onları çevreleyen mezankimal hücrelerdir ve endotel hücreleriyle yakın temastadır. Tümör damarlarını çevreleyen perisitlerin ve vasküler düz kas hücrelerinin, komşu oldukları endotel hücrelerine VEGF kaynağı oluşturdukları düşünülmektedir. Perisitler tarafından salınan CSPG4/ NG2 (Kondroitin Sülfat Proteoglikanları) anjiogenez sürecinde tüpsü yapı oluşturmayı sağlayan endotel uç hücrelerini hipoksik tümör yönüne yönlendirir. Son yıllarda yapılan dikkatli mikroskopik çalışmalarda perisitlerin tümörlerin pek çoğunda görülen yeni damar oluşumuyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Klinik veriler, düşük perisit alanınının hastalarda kötü prognozla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu projede, hastaların tümör dokusundaki perisit varlığının Bevasizumab ilacının etkinliği üzerinde ve tedaviye direnç gelişimindeki etkisi araştırmak amaçlanmıştır. Böylelikle, ilaca dirençli hastaya alternatif tedavi seçenekleri (kanser aşıları, immünoterapi, gen terapisi vb.) sunulabilecektir. Ayrıca bu çalışma, perisitlerin ilaç direncindeki rolü üzerine etkisi açısından rutin tedavi olarak bevasizumab tedavisi alan kolorektal kanseri hastaların dahil edildiği ilk çalışmadır. Tez çalışmamızda 50 hasta için HBA, VEGFA ve CSPG4 geninin ifadelerine bakılmıştır. VEGFA geni için objektif yanıt oranı bakımından VEGFA_düşük(VEGF/HBA 0,5) ifade edilen hastalar arasında istatistik olarak anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. VEGFA_ düşük olan grupta PFS (progresyonsuz sağkalım) anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0,0066; p<0,05). CSPG4_pozitif ile CSPG4_negatif ifade edilen hastalar arasında Bevasizumab yanıtı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamakla birlikte, CSPG4_pozitif olan hastalarda yanıt daha iyi bulundu( p=0,054). OS ve PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık olmamakla birlikte, CSPG4_pozitif olan grubun sağ kalım süreleri CSPG4_negatif olan gruba göre daha uzun bulundu. Bu bulgulara göre perisitlerin Bevasizumab ilacı üzerindeki etkisinin örneklem sayısının arttırılarak ve histopatolojik deneylerle desteklenerek değerlendirilmesinin daha uygun olacağı kanaatindeyiz.