FOLİKÜLER LENFOMALARDA SİRTUİN GEN İFADE PROFİLİ
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Laleh Madayen Shishevan
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Gülşah Kaygusuz
Eş Danışman: Hilal Özdağ Sevgili
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Foliküler lenfoma (FL) germinal merkez B hücrelerinden kaynaklanan Hodgkin dışı lenfomanın (NHL) ikinci en yaygın türüdür. Süreçte vakalar klinik seyri artan ve azalan bir seyir izlese de vakaların birçoğu zaman içerisinde nüks edip sonuçta %30'u DBBHL gibi daha agresif lenfomalara dönüşürler. Hastalık histolojik olarak FL 1, 2, 3A (düşük derece) ve 3B (yüksek derece) olarak derecelendirilir. t(14;18)(q32;21) translokasyonu FL hastalarında en sık rastlanan genetik değişikliktir. Ancak hastalığın klonal gelişiminde başka genetik değişimlerin de bulunduğu bilinmektedir. Benzer vakaların zaman içerisinde farklı prognoz göstermesi bu hastalığın bireylerde farklı moleküler değişiklikler üzerinde geliştiğini göstermektedir. FL patogenezinde bulunan moleküler değişikliklerin anlaşılması, saptanması ve klinik risk faktörleri ile korelasyonu, bu hastalığın prognozunun öngörülmesinde faydalı olabilir. Son yıllardaki çalışmalar, FL patogenezinde epigenetik bileşenlerde oluşan deregülasyonların özellikle FL'nin başlangıcında katkıda bulunduğunu göstermiştir. Nikotinamid adenin dinükleotit (NAD+) bağımlı enzimlerin bir ailesi olan sirtuinler histonların ve transkripsiyon faktörlerinin hedeflenmesiyle epigenetik düzenlenmede rol oynar. Sirtuinlerin rolü hematolojik malignitelerde solid kanserlere kıyasla daha az araştırılmıştır. Diğer yandan bugüne dek insanda yedi sirtuin geni tanımlanmıştır ancak bu genlerin FL'de etki ve rolleri henüz belirsizdir. Bu bilgilere dayanarak, FL patogenezi ve prognozunda katkısı olduğu düşünülen SIRT1-7 genlerin qRT-PCR yöntemiyle mRNA düzeyindeki ifade değişimleri, 32 FL vakası ve kontrol grubunu oluşturan 10 foliküler hiperplazi vaka üzerinde incelenmesi ve elde edilen sonuçların hastaların klinikopatolojik parametreler ile ilişkilerinin saptanması hedeflenmiştir. Bu analizler sonucunda, SIRT6 geninde yüksek dereceli hastalarda düşük dereceli ve kontrol grubuna göre ifade artışı gözlenmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda SIRT6 geninin artmış ifadesi saptanmıştır. Korelasyon analizleri sonucu SIRT6 geni, FLIPI prognostik faktör ile pozitif ve CD10 markeri ile negatif korelasyon göstermiştir. Diğer genler için herhangi anlamlı sonuç saptanmamıştır. SIRT5 geninde hastalarda kontrollere göre ifade değişimi olmamakla birlikte hastalığın evresi ve sistemik semptomlarla negatif korelasyon ortaya koymuştur. Ki-67 proliferasyon indeksi ve SIRT1, 2, 4, 5 ve 6 ifadeleri arasında pozitif korelasyonlar saptanmıştır. Ek olarak, qRT-PCR deneylerinin doğrulanması için GEO veri setinden çekilen verilerde FL hastalarının meta-analizleri yapılmıştır. Sonuçlar FL'de farklı sirtuin'lerin farklı ifade profilini ortaya koymuştur.