Primer glioblastoma (DSÖ 4. derece) hastalarında mdr1 geni ekspresyon ve metilasyonu
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, NÖROŞİRÜRJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: YAHYA EFE GÜNER
Danışman: HASAN ÇAĞLAR UĞUR
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Erişkinlerde görülen en sık ve en malign beyin tümörü glioblastomadır (GB). GB hastalarında günümüzde standart tedavi biçimi olarak cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi uygulanır. Prognozun kötü olması nedeniyle tek başına her üç tedavi de yeterli olmamakla birlikte üç tedavi yaklaşımının sırasıyla uygulanması tercih edilmektedir. GB'de meydana gelen moleküler genetik değişikliklerden faydalanarak alternatif tedavi yolları geliştirme çalışmaları büyük bir hızla devam etmektedir. GB'de meydana gelen ve tedaviyle ilişkilendirilen önemli genetik değişikliklerden birisi de çoklu ilaç direnci 1 (multiple drug resistance 1/MDR1) isimli genin metilasyonu sonrası kemoterapötik ilaçlara karşı gelişen dirençtir. Bugüne kadar GB tedavisinde kemoterapötik ilaçlara karşı gelişen direnç üzerinde MDR1 geni üzerinde çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı GB tümör dokusunda MDR1 geni metilasyonunun GB hastalarının klinik bilgileri doğrultusunda hastaların sağkalım, kemoterapi direnci ve rekürrens gelişimi üzerindeki etkisini araştırmaktır. Bu kapsamda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalında GB tanısı alan ve opere edilen 36 hastada tümör dokusuna ait örnekler alındı ve doku örneklerinden bisülfit modifikasyona maruz bırakılan genomik DNA'larda MDR1 gen metilasyonunun araştırılması amacıyla MS-PZR yapıldı. MS-PZR sonucunda elde edilen PZR ürünleri %2'lik agaroz jelde (TBE tamponunda) yürütüldü. Metilasyon varlığı (M) 230 bp ve metilasyon yokluğu (U) 240 bp'lik ürün varlığıyla tanımlandı. Her iki allelinde metilasyon bulunmama durumu UU genotip, yalnızca bir allelinde metilasyon bulunması UM ve her iki allelinde de metilasyon varlığı MM genotip olarak tayin edildi. Hastalara ait klinik veriler ile hastalara ait dokuların MDR1 metilasyon durumları karşılaştırılarak MDR1 metilasyonunun hasta sağkalım, kemoterapi direnci ve rekürrens oluşumu üzerindeki etkileri incelendi. Bu çalışmada GB hastalarında MDR1 her iki allelinde metilasyon (MM) gözlenen grupta sağkalım sürelerinin istatistiksel olarak anlamlı (p>0.001) oranda kısa olduğu gözlendi. Ayrıca sağkalım süreleri kısa olmasına rağmen her iki allelinde metilasyon (MM) gözlenen hastaların hepsinde (%100) kemoterapi ve radyoterapiye rağmen rekürrens gelişimi izlendi. GB'nin heterojen genetik yapısı nedeniyle her hastaya standart bir doz kullanmak yerine, hastaların kemoterapötik ajan ile tedavi öncesinde tedavide direnç oluşturabilen genlerin epigenomik yapılarının ve ekspresyon miktarlarının araştırılmasıyla tedavinin belirlenmesi gerektiği önerilmektedir. Anahtar Kelimeler: Glioblastoma, Çoklu İlaç Direnci-1, Pgp , Epigenetik Mekanizmalar