Erişkin yeni tanı akut lösemi (AML ve ALL)) hastalarında antifungal profilaksi kullanımının invazif fungal infeksiyonlar üzerine etkisinin yıllara göre dağılımı
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ESRA HANEDAR
Danışman: Meltem Yüksel
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:İnvazif fungal infeksiyonlar (İFİ) hematolojik malignitelerde önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Bu hastalarda mortaliteyi azaltmak ve maliyet etkin bir takip için yüksek İFİ riski taşıyan hastalara kılavuzlar ışığında antifungal profilaksi önerilmektedir. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı yatan hasta servisinde yapmış olduğumuz bu çalışmada akut lösemi tanılı hastalara kemoterapinin en yoğun uygulandığı, hastaların İFİ'ye en açık olacakları dönem olan indüksiyon döneminde verilen profilaktik antifungal tedavinin etkinliğini; bu etkinliğin değişen servis şartları ile değişimini; AML-ALL tanılı hastalarda İFİ risk faktörlerini ve İFİ sıklığını karşılaştırmayı amaçladık. Yöntem: 01.10.2015-31.12.2020 tarihleri arasında Ankara Üniveristesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalına yapılan hasta başvuruları retrospektif olarak değerlendirildi. Kasım 2015- Aralık 2020 tarihleri arasında akut lösemi tanısı alan, 18 yaş üzerinde olan ve akut lösemi nedeniyle alınan remisyon-indüksiyon tedavisinin tamamını Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bölümü Yatan Hasta Servisinde almış olan hastalar çalışmaya dahil edildi (n=187). Hastalara ait veriler AVICENNA adlı hastane yazılımından ve hasta dosyalarından edinildi. Hastalar demografik özellikleri değerlendirilirken alt tiplere sınıflandırıldı; akut myeloid lösemi (AML), akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut promyelositik lösemi (APL), Akut Mikst Fenotipli Lösemi (AMLL). AML(n=124) ve ALL tanılı hastalar (n=50) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik İFİ tedavisi alanlar ve almayanlar olarak iki gruba ayrılıp primer antifungal profilaksi alma açısından değerlendirildi. EORTC-MSG 2020 revizyon kriterlerine göre kuvvetle muhtemel İFİ (KM-İFİ) ve kanıtlanmış İFİ (K-İFİ) saptanan ve saptanmayanlar olarak iki gruba ayrılıp primer antifungal profilaksi etkinliği değerlendirildi. Ayrıca hasta alt gruplarında tanıda lökosit sayısı, nötropeni süresi ve derinliği, indüksiyon döneminde geçirilen febril nötropeni atak sayısı, kullanılan antibiyotik sayısı, sigara kullanımı, indüksiyon tedavisi boyunca yatış süresi, tanıdaki beden kitle indeksi, reindüksiyon, lökoferez uygulama, sitogenetik özellikler ve sitogenetik risk grupları, indüksiyonda mortalite ve genel sağkalım değerlendirildi. İstatistiksel yöntem: Verilerin analizi IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 25 paket programında yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılmayan sayısal değişkenlerde ortanca (IQR, çeyreklerarası aralık); kategorik değişkenlerde ise frekans tabloları kullanılarak verildi. Gruplar arasında sayısal değişkenleri karşılaştırmada Mann Whitney U testi, kategorik değişkenleri karşılaştırmada ise yerine göre Ki-kare ya da Fisher testi kullanıldı. Genel sağkalım hızları Kaplan-Meier sağkalım analizi kullanılarak hesaplandı, gruplar arası fark log rank analizi ile test edildi. P<0.05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 187 akut lösemi hastasının 124'ü (%66,3) AML tanılıdır. Hastanemizde yatarak izlenen 124 AML tanılı hastanın remisyon indüksiyon tedavisi almış olduğu dönemde 101'ine (%81,5) antifungal profilaksi verilmiştir. Profilaksi alan AML tanılı 101 hastanın 54'üne (%53,5) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi verilmiştir. Antifungal profilaksi almayan 23(%18,5) AML tanılı hastanın 16'sına (%69,6) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi verilmiştir. Profilaksi alan hastalarda antifungal tedavi sıklığı daha az saptanmasına karşın istatistiksel olarak bu fark anlamlı değildir.(p=0,160) Çalışmamızdaki 187 akut lösemi hastasının 50'si (%26,7) ALL tanılıdır. Bu 50 hastanın indüksiyon tedavisi için yatarak izlendiği dönemde 9'u (%18,0) antifungal profilaksi almıştır. Antifungal profilaksi alan 9 hastanın 1'ine(%11,1) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi verilmiştir. ALL tanılı 41 hasta ise profilaksi almamıştır; profilaksi almayan 41 hastanın 23'üne (%56,1) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi başlanmıştır. Bu verilerle antifungal profilaksi kullanımının ALL tanılı hastalarda İFİ tedavisi sıklığını anlamlı ölçüde azalttığı saptandı (p=0,024). Çalışmamızda KM-İFİ ve K-İFİ sıklığının profilaksi ile ilişkisi incelenirken; AML tanılı hastalarda antifungal profilaksi alan 101 kişinin 9'unda (%8,9), profilaksi almayan 23 kişinin 4'ünde (%17,4) KM/K-İFİ saptanmış, p=0.259 olarak hesaplanmıştır. ALL tanılı 50 hastanın 9'una (%18) profilaksi başlanmış olup bunların 1'inde (%11,1) KM-İFİ saptanmıştır. Profilaksi almayan 41 hastanın ise 6'sında (%14,6) KM/K-İFİ saptanmıştır.(p=1,000) Hastanemiz Hematoloji yatan hasta servisi izolasyon iyileştirmesi, hepafiltrelerin bakımı gibi nedenlerden dolayı tadilata alınmıştır. Hastaların takip edildiği farklı çevresel şartlar da kendi içinde karşılaştırılıp; tadilat sonrası iyileştirilmiş servis şartlarında antifungal tedavi sıklığının ve mortalite oranlarının daha az olduğu söylenebilir. Tartışma: AML tanılı tüm hastalara güncel kılavuzlarda önerilen antifungal profilaksi uygulaması bizim çalışmamızda antifungal tedavi sıklığını azaltmada istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bunun nedenleri antifungal tedaviye geçilmede erken davranılması, antifungal profilaksi uygulama yöntemlerinin uygunsuz olabileceği (endikasyon, uygulama dozu ve yolu, hasta uyumu), takip süresinin kısa olması ve profilaksi alan gruptaki hasta sayısının görece az olması olabilir. ALL tanılı hastalarda ise olası kemoterapi etkileşimleri nedeniyle risk durumu gözetilerek primer antifungal profilaksi önerilmektedir. Yaptığımız çalışmada ALL tanılı hastalara uygulanan primer antifungal profilaksinin antifungal tedavi sıklığını azalttığını görmekteyiz, çalışmamız kemoterapi etkileşimleri göz önünde bulundurularak, ALL tanılı hastalarda antifungal kullanımı yönünde klinisyenleri teşvik edebilir. Çalışmamızda AML ve ALL hastalarında antifungal profilaksi kullanımının KM-İFİ ve K-İFİ üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Bunun nedeni uygunsuz profilaktik antifungal kullanımı, plazmada ilaç düzeyi monitörizasyonu yapılmaması, KM/K-İFİ tanısında gereken mikolojik kriterler için yapılan tetkiklerin bir kısmının hastanemizde uygulanmıyor olması ya da antifungal tedavi başlanmasından sonra etyoloji tespiti için uğraşının azalması nedeniyle daha az KM/K-İFİ teşhisi konması olabilir. Bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Anahtar Kelimeler: Akut lösemi, akut myeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi, primer antifungal profilaksi, antifungal tedavi, invazif fungal infeksiyonlar