mTOR inhibitörlerinin sıcak iskemide organ hasarları üzerine etkileri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Fizyopatoloji, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EYÜP KAHVECİ
Danışman: Nuray Yazıhan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:mTOR İnhibitörlerinin Sıcak İskemide Organ Hasarları Üzerine Etkileri Renal iskemi-reperfüzyon (İ/R) hasarı, akut böbrek hasarının önemli nedenlerinden biri olup inflamasyon, oksidatif stres ve apoptozis aracılı kompleks patofizyolojik mekanizmalarla karakterizedir. Bu çalışmada, sıcak renal iskemi modelinde mTOR inhibitörleri olan sirolimus ve everolimusun organ hasarı üzerindeki etkilerinin biyokimyasal, inflamatuvar, oksidatif stres, apoptotik ve histopatolojik parametreler üzerinden değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışma, 250–300 g ağırlığında 36 erkek Sprague-Dawley sıçan üzerinde yürütülmüştür. Denekler altı gruba ayrılmıştır: Sham, Sirolimus, Everolimus, İskemi/Reperfüzyon (IR), IR+Sirolimus ve IR+Everolimus. Renal pedikül klempajı ile 90 dakika sıcak iskemi uygulanmış ve ardından 120 dakika reperfüzyon gerçekleştirilmiştir. İlaç uygulanan gruplarda sirolimus veya everolimus iskemi indüksiyonundan 2 saat önce oral yolla verilmiştir. Serum üre ve kreatinin düzeyleri, TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi inflamatuvar sitokinler, MDA, SOD, GPx, CAT, total antioksidan kapasite (TAS/TAC) ve total oksidan kapasite (TOS) gibi oksidatif stres parametreleri, Caspase-3 düzeyleri, NGAL ve histopatolojik hasar skorları değerlendirilmiştir. İskemi sonrası 90. dakikada üre ve kreatinin düzeylerinde belirgin artış saptanmış, reperfüzyon sonrası kısmi gerileme gözlenmiş ancak değerler bazal düzeye dönmemiştir. IR grubunda inflamatuvar sitokinler, MDA, TOS, Caspase-3 ve NGAL düzeyleri artarken; antioksidan enzim aktiviteleri ve TAS düzeyleri azalmıştır. IR+Sirolimus ve IR+Everolimus gruplarında bu parametrelerde IR grubuna kıyasla kısmi iyileşme gözlenmiştir. Histopatolojik hasar skorları ve apoptotik belirteçlerde azalma saptanmış olmakla birlikte tam normalizasyon sağlanmamıştır. Sirolimus ve everolimus arasında istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük gösterilememiştir. mTOR inhibitörlerinin sıcak renal iskemi-reperfüzyon modelinde inflamasyon, oksidatif stres ve apoptozis ekseninde organ hasarını azaltıcı yönde etki gösterdiği; ancak tam doku korunması sağlamadığı belirlenmiştir. Bulgular, mTOR yolak inhibisyonunun akut böbrek hasarında çoklu biyolojik mekanizmalar üzerinden modülatör etki gösterebileceğini ortaya koymaktadır. Anahtar Kelimeler: Renal iskemi-reperfüzyon, mTOR inhibitörleri, sirolimus, everolimus, oksidatif stres, apoptozis, NGAL, inflamasyon