Pediatrik öncü B-ALL'de aday prognostik biyobelirteç genlerinin araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DİLARA FATMA BALI
Danışman: HİLAL ÖZDAĞ SEVGİLİ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Akut lenfoblastik lösemi (ALL) çocukluk çağında en sık görülen malign hastalıktır. Bu hastalık yaklaşık 150 yıl önce tanımlanmıştır, ancak son 30 yıllık süreçte tedavide %90'lara varan bir başarı oranına ulaşılabilmiştir. Bu başarılı sonuçlara ulaşılmasında çoklu ilaç uygulamaları, santral sinir sistemi profilaksisi, idame ve destek tedavi uygulamaları etkili olmuştur. Tedavide bu kadar başarılı sonuçların alınmasına rağmen nüks ALL için bir risk olmaya devam etmekte ve ALL hastalarının %20'sinde görülmektedir. Tedaviden alınan farklı sonuçlar diğer bütün kanser tiplerinde olduğu gibi ALL'nin de heterojen bir yapıya sahip olduğunu işaret etmektedir. Bu nedenle erken, doğru bir teşhis ile daha etkin bir tedavinin ancak kişiye özgü (hastalık alt gruplarına) tedavi, yöntem ve müdahale stratejilerinin geliştirilmesi ile mümkün olabileceği öngörülmektedir. Bu kapsamda diğer bütün kanser tiplerinde olduğu gibi "lösemi genomunda" yapısal ve/veya işlevsel bozukluk gösteren genler, ALL tanısı, tedavisi ve nüksünün önlenebilmesi için yeni prognostik araçlar olabilme potansiyeli taşımaktadır. Bu genetik değişikliklerden füzyon genlere neden olan kromozomal translokasyonlar çocukluk çağı ALL ön tanısının konması ve risk sınıflandırılması sırasında prognostik olarak kullanılmaktadırlar. Hali hazırda kullanılmakta olan tedavi protokollerinde risk sınıflandırılması için kullanılabilecek genetik belirteçler sınırlıdır. Bu nedenle yeni biyobelirteçler tanımlayabilmek amacı ile son yıllarda öncü B-ALL'li hastalarda yürütülen genom/transkriptom ebatlı çalışmalarda, lenfoid serinin gelişiminde rol oynayan veya hücre döngüsünde görev alan çok sayıda gende kopya sayısı değişimleri, delesyonları, nokta mutasyonları ve ekspresyon farklılıkları gözlenmiştir. Bu çerçevede yürütülmüş olan birçok araştırmada B-ALL teşhisi, prognozu ve tedavisi için aday olabilecek birçok gene işaret edilmektedir. Bilimsel literatürde 1993–2013 yılları arasında yapılmış olan sistematik bir taramada B-ALL hastalarını içeren toplam 60 adet genom ebadında çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda incelenen hasta grupları ve sonuçları incelendiğinde sitogenetik herhangi bir anomali taşımayan B-ALL hastalarında (IKZF1, PAX5, EBF1, CREBBP, CRFL2, JAK2, ERG, CXCR4, ZAP70, VLA4, NF1, NR3C1, RB1, TSLP, ZNRF1, FOXO3A) genlerinin olası prognostik biyobelirteçler olarak birbirinden bağımsız çalışmalarda işaret edildiği görülmektedir. Bu projede, 60 adet genom ebadındaki çalışma sonucunda tanımlanmış olan 66 gen sistematik bir değerlendirmeden sonra belirlenen toplam 16 gen, sitogenetik anomalisi olmayan ve farklı risk gruplarında bulunan 45 pediatrik öncü B-hücreli akut lenfoblastik lösemili hastasında analiz edilmiştir. Bu genlerden ZAP70, TSLP, JAK2, CRFL2, IKZF1, PAX5, EBF1, CREBBP, FOXO3, RB1, ZNRF1, NR3C1, NF1 ve ERG'de daha önce mutasyon ve değişim tanımlanmış ekzonlar yeni nesil dizileme yöntemi kullanılarak çalışılmış ve analiz edilmiştir. ZAP70, JAK2, CRFL2, IKZF1, PAX5, EBF1, CXCR4, VLA4, NF1, NR3C1, ERG' de ise ifade düzeyi analizleri gerçekleştirilerek bağımsız çalışmalardaki B-ALL teşhisi, prognozu ve tedavisi için aday gösterilen genlerin doğrulanması gerçekleştirilmiştir. Çalışmamızda lösemi patogenezinde önemli yolakların saptanması moleküler biyolojisine dair önemli veriler içermenin yanı sıra pediatrik öncü B-ALL de yeni diagnostik, prognostik ve terapotik aday moleküller ortaya koymuştur. Ancak bu genlerin daha fazla sayıda örnek içeren çalışma grubu ile doğrulanması gerekmektedir.