Valsartan/sakubitril kombinasyonu LCZ696'nın diabetik kardiyak disfonksiyon üzerine olası etkilerinin beta adrenerjik yanıtverirlik üzerinden değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BETÜL RABİA ERDOĞAN
Danışman: EBRU ARIOĞLU İNAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Diabet, insülin salıverilmesinde ve/veya insülin duyarlılığında azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan kronik, endokrin bir hastalıktır. Hastalığa bağlı gelişen kardiyovasküler komplikasyonlar diabetik morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir. Diabette artan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivasyonu ve azalmış beta adrenerjik reseptör (β-AR) aracılı yanıtlar diabette kardiyak disfonksiyon oluşumunda rol oynayan önemli etkenlerdir. Diabette glisemik kontrolü sağlayan ilaçların yanı sıra diabete bağlı gelişen kardiyak hasarın önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanılacak ilaçların geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Bir anjyotensin reseptör blokeri olan valsartan ile bir neprilisin inhibitörü olan sakubitrilin kombinasyonu LCZ696 kalp yetmezliğinde kullanılan bir ilaçtır ve preklinik çalışmalarla diabetik kalp üzerindeki olumlu etkileri gösterilmiştir. Ne var ki, bu olumlu etkilerin altında yatan mekanizma kesin olarak belirlenememekle birlikte ilacın diabetik kalpteki etkilerini β-AR aracılı yolak üzerinden değerlendiren bir çalışma literatürde yer almamaktadır. Bu noktadan hareketle, çalışmamızda LCZ696'nın diabetik kalpte β-AR aracılı yanıtlara etkisinin ilacın içeriğinde bulunan valsartanla karşılaştırmalı olarak değerlendirmesi amaçlanmıştır. Çalışmamızda altı haftalık erkek Sprague-Dawley sıçanlar, kontrol, diabetik, valsartan/sakubitril (68 mg/kg) tedavili diabetik ve valsartan (31 mg/kg) tedavili diabetik olmak üzere 4 gruba ayrılmıştır. Diabet modeli, dört haftalık yüksek yağlı diyet uygulamasını takiben, ip düşük doz STZ (30 mg/kg) injeksiyonu ile oluşturulmuştur. STZ uygulamasını takiben 14 haftalık diabet süresi sonunda in vivo ekokardiyografi, in vivo basınç-hacim 'loop' analizi yöntemleri ile kalbin sistolik/diyastolik fonksiyonu değerlendirilmiştir. İn vitro Langendorff kalp preparasyonu ve papiller kas deneyleri ile ise ilacın sırasıyla β3-AR ile β1- ve β2-AR aracılı yanıtlara etkisi araştırılmıştır. Sonrasında, kardiyak fonksiyonda etkin rol oynayan çeşitli proteinlerin ifadelenme düzeyleri Western Blot deneyleri ile değerlendirilmiştir. Elde edilen veriler ortalama ± SD ile ifade edilmiştir. Gruplar arası karşılaştırma tek-yönlü ANOVA ve Bonferroni post-hoc testi ile yapılmış olup, istatiksel analiz p<0.05 anlamlılık düzeyinde değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, çalışmamızda LCZ696'nın tek olumlu etkisi diabette bozulan sistolik disfonksiyon belirteçlerinden ejeksiyon fraksiyonu ve fraksiyonel kısalma üzerinde gözlenmiştir. Ne var ki, bu etki tek başına valsartan tedavisinden daha üstün bulunmamıştır. Bununla birlikte, diabette gözlenen diyastolik disfonksiyon üzerine her iki ilacın da olumlu bir etkisi bulunmamaktadır. LCZ696 ile diabette azalan β1-/β2-AR aracılı yanıt kısmen iyileşse de, sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Elde edilen bulgular ve daha önce yapılan çalışmalar göz önüne alındığında, LCZ9696'nın diabetik kalpteki etkilerinin anlaşılabilmesi için daha fazla çalışmaya gereksinim olduğu açıktır.