Karvedilolün metabolik ve kardiyovasküler etkilerine beta-arrestinlerin katkısının incelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BERNA GÜVEN
Danışman: ARZU BEŞİKCİ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Karvedilol, kalp yetmezliği, hipertansiyon ve miyokard infarktüs sonrasında gelişen ventriküler fonksiyon bozukluklarının engellenmesi için kullanılmaktadır. Kronik kullanımda diğer β-blokörlerle ortaya çıkabilen insülin rezistansı ya da diyabet gibi metabolik bozukluklara yol açmamaktadır. Adrenerjik reseptörleri antagonize ederken, hücre içinde βarr proteinleri aracılığıyla "agonist" gibi davrandığı gösterilmiş olan karvedilol biased agonist olarak adlandırılmıştır. βarr proteinleri ise, bazı reseptörlerle (β2-AR gibi) oluşturdukları yapı nedeniyle hücre içinde yaygın etkili sinyalizasyonları (ERK gibi) başlatan proteinlerdir. βarr proteinlerinin düzenledikleri fizyolojik olaylar yeterince bilinmemekle birlikte βarr1 ve/veya βarr2 eksikliği ile insülin rezistansı ve obezite arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Karvedilol de kardiyovasküler ve metabolik olarak üstün özelliklerini βarr proteinlerine agonist etkisi nedeniyle kazanıyor olabilir. Karvedilolün miyosit hücrelerde, glukoz kullanımını artırdığı, yağ asidi kullanımını ise azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada metabolik bozulma sıçanlarda STZ-diyabet modeli ile oluşturulmuş, diyabet ve karvedilol tedavisinin βarr proteinleri ve metabolizma üzerine etkileri incelenmiştir. Karvedilolün glukoz ve yağ kullanımı üzerindeki etkileri, bu yolakların düzenlenmesinde en önemli rolü üstlenen proteinler düzeyinde incelenmiştir ve bu etkilere βarr proteinlerinin ne ölçüde aracılık ettiği belirlenmiştir. Bu amaçla, C2C12 hücrelerde siRNA tekniği kullanılmıştır. Bu tez çalışmasının sonucuna göre karvedilol diyabetik kalpteki fonksiyon bozukluklarını iyileştirmiştir ve bunun gerçekleşmesine substrat metabolizması üzerindeki yararlı etkileri katkıda bulunmaktadır. Kalpte, diyabette artan CD36 seviyelerini azaltması karvedilolün yağ asidi kullanımını azalttığını ve bunu βarr2 proteinleri aracılığı ile yaptığını göstermektedir. İskelet kasında ise bu azalmaya her iki βarr izoformunda artma eşlik etmektedir. Karvedilol uygulamasının TFAM protein ekspresyonunu artırarak mitokondriyal biyojenezi tetiklediği ve bu artışın da βarr aracılığı ile gerçekleştiği tespit edilmiştir. Sonuç olarak, karvedilolün metabolizma üzerindeki olumlu etkilerine βarr proteinlerinin katkıda bulunduğunu gösterilmiştir.