KARDİYAK PROGENİTÖR HÜCRELERİNDE DOKSORUBİSİN TARAFINDAN OLUŞTURULAN HASARIN DİMETİL FUMARAT TEDAVİSİ İLE AZALTILMASI

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, KÖK HÜCRE ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: GÖKÇE YAĞMUR SUMMAK

Danışman: Mehmet Altay Ünal

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Doksorubisin (DOX) kemoterapötik bir ajan olup tedavisine maruz kalan hücrelerde reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşunun arttığı ve hücrelerin apoptoza yönlendiği gözlemlenmiştir. DOX kullanımının kanser hücrelerini öldürmesiyle birlikte birçok hücre tipinde de hasara yol açtığı ve tedavi sonrası DOX kullanımına bağlı kardiyomiyopati geliştiği gözlemlenmiştir. DOX uygulamasının endojen multipotent kalp kök hücresi olarak bilinen Kardiyak Progenitör Hücrelerinde (KPH) hücrelerin senesense yöneldiği, ROS oluşumunu ve apoptozu arttırdığı gösterilmiştir. KPH'leri oluşabilecek kalp hasarı sonrasında kalp hücrelerinin yenilenmesinde rol oynarlar. Diğer yandan Dimetil fumarat (DMF) anti-inflamatuvar ve multipl skleroz tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. DMF tedavisi oksidatif strese karşı sitoprotektif Keap1-Nrf2 antioksidan yolağının aktifleşmesini sağlar. Bununla bilirlikte DMF uygulamasının KPH'ler üzerinde koruyucu bir etki yarattığına dair bir çalışmaya rastlanmamıştır. Antioksidan mekanizmaların tetiklenmesi sitoprotektif bir etki yaratacağından dolayı DMF ön tedavisi KPH'lerinde sitoprotektif Keap1-Nrf2 antioksidan yolağının aktivasyonu aracılığıyla DOX'un KPH'lerinde gösterilen ROS oluşumuna bağlı apoptoza yönlenmesi gibi olumsuz etkilerini azaltmak için uygulanması amaçlanmıştır. Bu tez çalışmasında KPH'lerinde DOX tedavisinin yıkıcı etkisi gözlemlenirken bu hasarın kombine olarak uygulanan DOX ve DMF tedavisi sinerjistik bir etki yaratmasıyla birlikte hem ROS ölçümünde hem de apoptoz ölçümünde bu etkilerin azaltıldığı gözlemlenmiştir. Kombine ilaç uygulaması hücre siklusunda, proliferasyonda, antioksidan mekanizmada rol oynayan ve KPH'lerinin fonksiyonlarını idame ettirmesi için gerekli olan genlerin ifadesinde olumlu etki göstermiştir. Sonuç olarak çalışmada kullanılan kombine tedavi mekanizmasının, elde edilen ilginç bulguların ışığında sitoprotektif bir etkiye sahip olduğu ve DOX'un neden olduğu kardiyotoksisite için etkili olduğu düşünülmektedir.