Yeni bazı indol türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik etkilerinin değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: HANIFA FATULLAYEV
Danışman: PERVİN BETÜL TEKİNER GÜLBAŞ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışma kapsamında hepsi ilk defa bu çalışmada olmak üzere tamami orjjinal 23 adet 3-sübstitüe-5-floro-1H-indol türevi ve 23 adet 3-sübstitüe-5-floro-1-metil-1H-indol türevi melatonin analoğu bileşiklerin sentezi gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla önce ticari olarak elde edilen 5-floro-1H-indolden hareketle uygun reaksiyon koşullarında indol-3-karboksaldehitler oluşturulmuş, sonra farklı fenil hidrazin türevleri ile indol-3-karboksaldehitlerin reaksiyonu ile hidrazon türevleri olan seri bileşikler elde edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen tüm bileşikler saflaştırıldıktan sonra, erime noktaları belirlenmiş ve yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS ve HR-MS yöntemleri ile kanıtlanmıştır. Elde edilen bileşiklerin in vitro antioksidan aktiviteleri hücre dışı 2,2-Difenil-1-Pikril-Hidrazil (DPPH) Radikal Süpürücü Aktivite Tayini ve hücre içi 2,7-dikloroflorossein (DCFH) yöntemleri kullanarak tayin edilmiştir. Hücre içi antioksidan aktivite için Çin hamsterı over (CHO-K1) hücre hattı kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin sitotoksisiteleri ise 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromit (MTT) deneyi ile gerçekleştirilmiştir. Sentezlenmiş bileşiklerin MT1 ve MT2 reseprörleriyle docking çalışmaları yapılmış, ADME/Tox özellikleri hesaplanmıştır. Bileşiklerin bazıları docking çalışmalarında referans bileşiklere yakın skor vermiştir. Bileşiklerin tamamında antioksidan aktivite gözlemlenmiştir. Bazı bileşikler melatoninle benzer aktivite göstermiştir. Antioksidan etki tayininde kullanılan DPPH deney sonuçlarına göre uygulanan en düşük konsantrasyonda 5-fluoro-1H-indol türevi bileşiklerden 10a, 17a, 18a, 19a ve 24a moleküller, 5-fluoro-1-metil-1H-indol türevi bileşiklerden ise 10b, 19b ve 24b maddeleri en yüksek antioksidan aktivite göstermiştir. DCFH-DA deneyi sonuçlarına göre 5-fluoro-1H-indol türevi bileşiklerden 3a, 6a, 14a, 15a ve 19a maddeleri, 5-fluoro-1-metil-1H-indol türevi bileşiklerden 10b, 12b, 19b ve 21b bileşikleri en yüksek antioksidan aktivite göstermiştir. Bileşiklerin sitotoksik etkisini belirlemek amacıyla gerçekleştirilen MTT deney sonuçlarına göre sentezlenen bileşikler uygulandıkları konsantrasyonda hücre canlılığını %50'nin altına düşürmemiştir. 5-fluoro-1H-indol türevi bileşiklerden 16a, 18a ve 24a bileşikleri, 5-fluoro-1-metil-1H-indol türevi bileşiklerden 18b bileşiği diğer bileşiklerle kıyaslandığında hücre canlılığı üzerinde daha fazla etki göstermiştir. Docking çalışmalarında bazı türevlerin melatonin reseptörünün aktif bölgesine bağlanma pozu melatoninle benzerlik göstermiştir ve benzer docking skorları vermiştir. Sonuçlar incelendinde fenilhidrazon gurubunda orto konumunda, orto ve meta konumunda flor ve klor taşıyan bileşikler, para konumunda siyano ve metoksi substituenti taşıyan bileşikler daha yüksek antioksidan aktivite göstermiştir