Kolorektal karinogenezde TGF-beta smad arayolu, matriks metalloproteinazlar ve doku inhibitörleri ile ilişkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, PATOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2005
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖZGÜR HİLAL ERİNANÇ
Danışman: ARZU ENSARİ
Özet:ÖZET Kolorektal Karsinogeııezdc TGF-p/Smad Arayolu ve Matriks ınetalloproteinazlar ve Doku taıhibitörleri ile İlişkisi Kolorektal kanserler akciğer ve meme karsinomalarından sonra en sık ölüme yol açan ncoplazilerdir. Fearon ve Vogelstein tarafından ortaya konulan kolorektal karsinogetıez modelinde normal hücreden karsinotna dek progrese olan süreçte gözlenen bir dizi mutasyon sonucunda kolon epîtelinîn dereceli olarak maligniteye doğru transformasyon gösterdiği saptanmıştır. Tanımlanan bu klasik modelde yer alan APC, k-ras, p53 tümör supresör gen mutasyonlan dışında günümüzde farklı moleküler değişikler ve allernatif sinyal iletim arayolları da tanımlanmıştır. Çalışmamızda doku"array" tekniği ve immunhistokimya yöntemi ile adenoma-karsinoma sekansına göre gruplandmlrmş doku örneklerinde APC/p-catenin arayolu, TGF-p/Smad arayolu ve karsinogenezde invazyon ve metastaz yanısıra neoplazi gelişiminde de rol oynadığına dair kanıtlar bulunan enzim grubu; matriks metailoproteinazlar ve bunların doku inhibitörlerinin sekansdaki yeri ve etkileşimleri araştırılmıştır. Buna göre, adenomatö/ polip grubunun %24,4'ünde, adenokarsinom gııbunun ise % 30'unda p-eatenîn île nükleer boyanma olduğu saptanmış, nükleer p-catenin ekspresyonunun ağır displazi gösteren olgularda daha kuvvetli olduğu tespit edilmiştir (p<0,001). MMP-7 ekspresyonunun adenomatöz poliplerde, normal ve adenokarsinom grubuna göre anlamlı olarak (p<0,05) daha kuvvetli olduğu ve ileri evre tümörlerde erken evreye göre kuvvetli MMP-7 ekspresyonu bulunduğu saptanmıştır. MMP-2 ekspresyonunun adenoma-karsinoma sekansına göre normal mukozadan poliplere doğru istatistiksel olarak anlamlı şekilde (p<0,01) arttığı, karsinom grubunda ise, normalden yüksek olmakla birlikte, adenomatöz poliplere göre daha zayıf ekspresyon bulunduğu görülmüştür, Buna karşın. T1MP-2 ekspresyonunun normal mukozadan, adenomatöz polip ve karsinonıaya doğru istatistiksel olarak anlamlı şekilde (p<0,001) azaldığı görülmüştür. TGF-pl ekspresyonunun adenoma-karsinoma sekansında 91normal mukozadan poliplere doğru arttığı, karsinom grubunda ise, normalden yüksek olmakla birlikte, adenomatöz poliplere göre daha zayıf ekspresyon bulunduğu görülmüştür. Smad4 ekspresyonunun ise. normalden, adenomatöz polip ve adenokarsinomaya doğru azaldığı gözlenmiş, adenomatöz polip ve adenokarsinoma grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,05). Sonuç olarak, literatür bilgileri ışığında, bulgularımızın değerlendirilmesiyle, adenoma-karsinoma sekansında Beta-catenin, MMP-2, MMP-7 ve TGF-(31 'in erken karsinogenez basamaklarında etkili olduğu, buna karşın, Smad-4'ün geç karsinogenezde etkili olabileceği düşünülmüştür. Çalışmamız, adenoma-karsinoma sekansının tüm ara lezyonlarını uygun sayıdaki örneklerle temsil edecek şekilde planlanmış olması nedeniyle, sonuçlarımızın özellikle TGF-pi - Smad arayolu ve bunun MMPlar ile doku inhibitörleri ile ilişkisi açısından literatüre katkıda bulunacağına inanmaktayız. Anahtar Sözcükler : Kolorektal karsinogenez, [3-catenin, MMP-7, MMP-2. TIMP-2, TGF-p, Smad4 02