Meme kanserinin histolojik ve patolojik alt tiplerinin meta-analiz yöntemine dayalı miRNA imzaları ile sınıflandırılması

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2013

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: YASEMİN ÖZTEMUR

Danışman: BALA GÜR DEDEOĞLU

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

mikroRNA'lar (miRNA) gen ifadesini transkripsiyon sırasında ya da transkripsiyon sonrası düzenleyen küçük RNA molekülleridir. mikroRNA'lar, gelişim, hücre bölünmesi, hücre başkalaşması ve programlı hücre ölümü gibi biyolojik işlerde önemli roller üstlenmektedir. Bu doğrultuda değişen miRNA ifadesinin kanser gibi hastalıkların oluşumuna katkısı olması muhtemeldir ve yapılan çalışmalar miRNA'ların sadece kanser oluşumunda değil kanser gelişiminde de etkili olduklarını göstermektedir. Yoğunlaşmakta olan miRNA çalışmaları, miRNA klonlaması, kantitatif PZR ve mikrodizin gibi teknikleri kullanarak miRNA ifade profillerinin araştırılmasına olanak sağlamış ve bu araştırmaların sonucunda meme kanserinin de dahil olduğu pek çok kanser türünde anormal miRNA ifade profillerinin varlığı gösterilmiş ve onaylanmıştır. Bu çalışma meme kanserinde miRNA mikrodizin verilerini bir araya getiren ilk meta-analiz çalışmasıdır. Meme kanseri ile ilgili şimdiye kadar yapılmış, verilerine ve klinik bilgilerine ulaşılabilen miRNA mikrodizin çalışmaları, geliştirilen ANOVA temelli ve sıralama tabanlı meta-analiz yöntemi uygulanarak bir araya getirilmiş ve meme kanserinin alt tipleri için belirteç adayı miRNA'lar ortaya çıkartılmıştır (meta-miRNA). Elde edilen miRNA'ların hedef genlerinin belirlenmesi ve yolak analizlerinin yapılması, miRNA'ların meme kanseri oluşumu ve gelişimindeki rollerine açıklık getirmektedir. Ayrıca geliştirilen meta-analiz yöntemi meme kanserinde yapılmış olan ifade mikrodizin verilerine de uygulanmış ve yine meme kanseri alt tiplerinde ifade farklılıkları gösteren transkriptler (genler) ortaya çıkartılmıştır (meta-gen). Meta-miRNA'ların hedef genlerini meta-gen'ler ile kıyaslama imkanı da sağlayan bu çalışma ile meme kanserinde miRNA imzalarının bulunmasının yanı sıra miRNA-mRNA ilişkisi de açıklanmaya çalışılmıştır. Meta-miRNA'lar ve meta-mRNA'lar için doğrulama çalışmaları meme dokularında eş-zamanlı PZR yöntemi ile gerçekleştirilmiştir. Meta-analiz sonucu ortaya çıkan ve hepsi let-7 ailesine ait miRNA'ların, bağımsız tümörler ile yapılan eş-zamanlı PZR çalışması ile meme kanseri tümör dereceleri için belirteç adayı olduğu onaylanmıştır. Ayrıca meta-miRNA'ların hedeflerinin meta-analiz sonucu elde edilen meta-mRNA listeleri ile büyük ölçüde ortaklık gösterdiği bulunmuştur. Yolak analizleri sonucunda ortak hedeflerin istatistiksel olarak anlamlı şekilde hücre döngüsü, MAPK, Jak-STAT ve TGF-beta sinyal yolakları gibi kanserde önemi bilinen yolaklarda rol aldığı gösterilmiştir. Hedef genler ile gerçekleştirilen eş-zamanlı PZR sonuçları ve biyoinformatik analizler de meta-analiz sonuçlarını doğrular niteliktedir.