Şizofreni Hastalarında Klozapin ve Norklozapin Kan Plazma Düzeylerine ABCB1 3435C>T ve UGT1A4 L48V Polimorfizmlerinin Etkisi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, ADLİ BİLİMLER ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FEZİLE ÖZDEMİR
Danışman: HALİT SİNAN SÜZEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Klozapin (KLZ), tedaviye dirençli şizofreni hastalarında kullanılan atipik bir antipsikotiktir. Bu ilaç dar terapötik indekse sahip olması, çevresel ve biyolojik faktörlerin plazma ilaç düzeyine etkileri nedenleriyle kullanımda çeşitli sorunlarla karşılaşılabilmektedir. Plazma KLZ seviyesindeki farklılıkların nedenleri arasında ilaç metabolizma enzimlerini kodlayan genlerdeki farklılıklar büyük öneme sahiptir. Bu çalışmada KLZ metabolizmasında görev yapan ABCB1 ve UGT1A4 genlerindeki farklılıkların plazma KLZ ve ana metaboliti olan norklozapin (DKLZ) düzeylerine etkisi araştırılmıştır. Şizofren tanısı alan 94 hastada plazma KLZ ve DKLZ düzeylerinin yüksek performanslı sıvı kromotografisi ile miktar tayini yapılmıştır. Bu hastalardaki hedef gen polimorfizmleri ise polimeraz zincir reaksiyonu- restriksiyon parçası uzunluk polimorfizmi yöntemi ile analiz edilmiştir. ABCB1 C3435T ve UGT1A4 L48V polimorfizmi varyant allele frekansı sırasıyla %49 ve %13'tür. Bu çalışmada ABCB1 CC, CT ve TT genotipine sahip olan bireylerde KLZ C/D düzeyi ortancası (x̃) (Min; Maks) değerleri sırasıyla 1,18 ng/ml/mg (0,42 ng/ml/mg; 6,86 ng/ml/mg), 1,62 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 9,72 ng/ml/mg) ve 1,41 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49) olarak bulunmuştur. UGT1A4 T142G polimorfizminde TT ve TG+GG genotipine sahip bireylerde KLZ C/D x̃ (Min; Maks) sırasıyla 1,47 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49 ng/ml/mg) ve 1,33 ng/ml/mg (0,31 ng/ml/mg; 3,05 ng/ml/mg); DKLZ C/D düzeyleri x̃ (Min; Maks) ise sırasıyla 0,59 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 4,12 ng/ml/mg) ve 0,44 ng/ml/mg (0,15 ng/ml/mg; 1,13 ng/ml/mg) olarak bulunmuştur. Ayrıca, her iki gen bölgesi kombine edildiğinde ABCB1 TT+ UGT1A4 TT genotipine sahip olan bireylerde hücresel atılımın ve eliminasyonun yavaş olduğu görülmüştür. Sonuç olarak her iki polimorfizm ve genetik kombinasyonların plazma KLZ ve DKLZ düzeylerine etkisinden elde edilen sonuçlardan, ABCB1 ve UGT1A4 genotiplerinin KLZ tedavisinde etkililğin arttırılabilmesinin ve advers ilaç reaksiyonlarının minimuma indirilebilmesinin sağlanabilmesinde farmakogenetik analiz olarak kullanılma potansiyeline sahip olduğu görülmüştür.