Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörü dapagliflozinin tip 2 diabetik ratlarda kardiyovasküler komplikasyonlar üzerindeki etkileri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: İREM KARAÖMERLİOĞLU
Danışman: EBRU ARIOĞLU İNAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Diabetes mellitus dünya çapında 460 milyondan fazla hastayı etkilemektedir ve kardiyovasküler komplikasyon kaynaklı mortalite ile yakından ilişkilidir. Bu komplikasyonların ortaya çıkmasında beta adrenerjik reseptör yanıtverirliğindeki bozukluklar önemli rol oynamaktadır. Öte yandan, diabete bağlı kardiyovasküler komplikasyonların önlenebilmesi için ön koşul glisemik kontroldür. Sodyum glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleri, diğer antidiabetik ilaçlardan farklı olarak kardiyovasküler faydaları olduğu öne sürülen yeni bir antidiabetik ilaç sınıfıdır. SGLT2 inhibitörlerinin kardiyovasküler hastalıklara sahip diabetik hastalarda kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan ölüm oranını, tüm nedenlerden kaynaklı ölüm oranını ve kalp yetmezliği nedenli hastanede yatış oranını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. SGLT2 inhibitörlerinin bu sistemik olumlu etkileri hemodinamik etkiler ve metabolik etkiler ile açıklanmaya çalışılmıştır. Ne var ki, kardiyovasküler komplikasyonlar üzerine koruyucu etkilerinin mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Çalışmamızda, bu noktadan yola çıkarak, bir SGLT2 inhibitörü olan dapagliflozinin tip 2 diabetik sıçanlardaki kardiyovasküler komplikasyonlara etkisinin beta adrenerjik reseptör yanıtları üzerinden incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda, 6 haftalık Sprague-Dawley sıçanlar ile çalışılmıştır. Sıçanlar kontrol, dapagliflozin tedavili kontrol, diabetik ve dapagliflozin tedavili diabetik olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. Diabet yüksek yağ diyeti (%35 yağ g/g) ve düşük doz STZ (25 mg/kg, i.p.) ile indüklenmiştir. Diabet ve kontrol grubunun bir kısmı 12-15 hafta boyunca dapagliflozin (1 mg/kg/gün, oral) almıştır. Tedavi bitiminde, hemodinamik parametreler in- vivo basınç hacim kateteri yardımıyla ölçülmüştür. Ardından, in-vitro olarak hem Langendorf kalp preparatında hem de papiller kasta beta adrenoseptör yanıtverirliği incelenmiştir. Son olarak, beta adrenoseptör sinyal yolağında yer alan çeşitli proteinlerin ifadeleri western blot deneyleri ile ölçülmüştür. Elde edilen değerlerin istatiksel analizi GraphPad Prism ile yapılmış, değerler ortalama ve standart sapma ile ifade edilmiştir. Grupların karşılaştırması One-way ANOVA ve Bonferroni post-hoc test ile yapılmış, P<0,05 istatistiksel anlamlılık olarak kabul edilmiştir. Sonuç olarak, dapagliflozin tedavisinin diabette artan kan şekerini düşürdüğü görülmüştür. Dapagliflozin tedavisi HFD ve düşük doz STZ diabet modelinde kardiyak parametrelerin çoğuna etkisiz kalmıştır. Bu parametrelerden yalnızca bozulan sistol sonu basıncı ve β1-AR aracılı kasılma yanıtı, istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, dapagliflozin tedavisi ile belli oranda düzelmiştir. Bu bulgular, dapagliflozin tedavisinin diabetik kalpte olumlu bir etkisinin olup olmadığının anlaşılması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu ortaya koymaktadır.