Lenvatinib ve lifitegrast ilaç etken maddeleri için miktar tayini ve safsızlık tayin yöntemlerinin incelenmesi ve validasyonu

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, ANALİTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MERVE UĞUR

Danışman: Sibel Ayşıl Özkan

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Tekrar eden veya vücuda yayılmış olan radyoaktif iyot tedavisine dirençli diferansiye tiroid kanseri tedavisinde kullanılan Lenvatinib ile T hücre aktivasyonunu ardından sitokin salınımını inhibe ederek kuru göz sendromunda hem semptom giderici hem de tedavi edici olarak kullanılan Lifitegrast ilaç etken maddeleri bu tez kapsamında incelenmek üzere belirlenmiştir. Jenerik olarak üretilen bu etken maddeler için safsızlık ve miktar tayini yöntemlerinin incelenmesi ve uluslararası standartlara göre validasyonlarının tamamlanması amaçlanmıştır. Bu sebeple incelenen moleküllerin doğasına ve yapılacak analizin türüne göre uygun olan kromatografik yöntemler belirlenmiştir. Lenvatinib ilaç etken maddesinin üçü genotoksik olmak üzere yedi adet safsızlığı için limit değerleri ICHQ3A(R2), ICH Q3B(R2), ICHQ6A ve ICH M7(R1) kılavuzlarına göre hesaplanmıştır. Genotoksik olarak belirlenen limit değeri, 400 ppm, ICH kılavuzlarından daha düşük tutularak metodun daha hassas miktarları tayin edebilmesi mümkün kılınmıştır. Geliştirilen metot sayesinde genotoksik, sentez kaynaklı ve bozunmaya bağlı oluşan safsızlıklar tek bir metot kullanılarak analiz edilebilmiştir. Miktar tayini için geliştirilen metot ise yine ters faz kromatografisi kullanılarak tamamlanmıştır. Lifitegrast ilaç etken maddesi için safsızlık tayin metodu ve miktar tayini metodunun yanında kiral saflık metodu geliştirilmiştir. Safsızlık limit değerleri yine uluslarası değerlendirmelere uygun olması açısından ICHQ3A(R2), ICH Q3B(R2), ICHQ6A kılavuzlarına göre belirlenmiştir. S enantiyomerinin tedavi etme özelliği bulunurken şu ana kadar yapılan çalışmalarda R enantiyormerinin bir etkisinin olmadığı rapor edilmiştir. Ancak ICH kurallarına göre bütün enantiyomerler safsızlık olarak değerlendirilir ve ayrı bir metotta kontrol edilmesi gerekmektedir. Bu amaçla kiral saflık metodu normal faz kullanılarak R-enantiyomerinin tayin metodu geliştirilmiş ve validasyonu sağlanmıştır. Lifitegrastın diğer dört safsızlığı için ters faz kromatografisi kullanılarak ayrı bir metot geliştirilmiş olup validasyonu sağlanmıştır. Miktar tayini metodu için ise ters faz kromatografisi kullanılmıştır. Bütün metotlar yüksek performanslı sıvı kromatografisi kullanılarak optimize edilmiştir. Metotların validasyonları ICH Q2(R1)'e göre belirlenen bütün sistem uygunluk kriterlerini sağlayarak başarı ile tamamlanmıştır. Literatürde ve farmakopelerde henüz bulunmayan Lenvatinib ve Lifitegrast ilaç etken maddeleri için ilk defa kararlı, sağlam, kesin, lineer, seçici ve spesifik metotlar geliştirilmiş ve literatüre kazandırılmıştır.