Hematolojik hastalıklarda rituksimab kullanımının uzun dönemde kan parametreleri üzerine etkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BUĞSE GÜLEÇ ZENGİN
Danışman: Meltem Yüksel
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Çalışmamızın amacı rituksimabın hematolojik malign ve benign hastalıklarda uzun vadeli ve karşılaştırmalı olarak güvenlik profilinin özellikle hemogram değerleri üzerine etkisinin değerlendirilmesidir. Literatürde yetişkin popülasyonda malign ve benign durumların karşılaştırılarak değerlendirildiği çalışmalar kısıtlıdır. Yine literatür değerlendirmemizde rituksimab ile ilgili uzun dönem yan etki profilini araştıran çalışmalar sayıca azdır. Uzun dönemde özellikle lenfositler ve immunglobulin düzeyleri başta olmak üzere hemogram parametreleri üzerinde etkili olup olmadığını, rituksimab ilişkili diğer yan etkilerin çalışma grubumuzda sıklığını değerlendirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Araştırmamız tek merkezli retrospektif kesitsel bir çalışmadır. Bu çalışmada, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı içerisinde, 2014-2020 yılları arasında polikliniğimize başvuran, potansiyel rituksimab tedavisi uygulanacak hematolojik hastalık tanıları (diffüz büyük B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma, primer mediastinal B hücreli lenfoma, foliküler lenfoma, kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma, marjinal zon lenfoma, immun trombositopeni ve otoimmun hemolitik anemi) ile kayıtlı hastalar retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya rezidüel malign hastalıkların sitopeniler üzerine etkilerini sınırlamak için malign hastalık tanılı, ilk basamak rituksimab monoterapisi veya kemoterapi ile kombine tedavi sonrası remisyona giren hastalar dahil edildi. Benign hastalık tanılı hastalardan ilk basamak rituksimab tedavisi ile remisyona giren hasta sayısı oldukça kısıtlı olup bu gruba rituksimab tedavisi uygulanan yanıtlı/refrakter ve verilerine ulaşılabilen tüm hastalar dahil edildi. Verilerin analizi IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 25 paket programında yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılan sayısal değişkenler için ortalama ve standart sapma; normal dağılmayan sayısal değişkenler için ortanca, uç değerler ve çeyrekler arası aralık; ordinal ve kategorik değişkenler için ise frekans tabloları ile verildi. İki grup arasında karşılaştırma yapıldığında, normal dağılan sayısal değişkenler için Student's T-Testi, normal dağılmayan sayısal değişkenler için Mann Whitney U testi, kategorik değişkenler için ise yerine göre Ki-kare ya da Fisher Testi kullanıldı. İkiden fazla grup arasında karşılaştırma yapıldığında normal dağılmayan sayısal değişkenler için Kruskal Wallis Testi, kategorik değişkenler için ise Ki-kare testi kullanıldı. Sitopeni düzelme hızları ve hastalıksız sağkalım hızları Kaplan-Meier sağkalım analizi ile hesaplandı. Değişkenlerin sitopeni düzelme veya hastalıksız sağkalım hızları üzerinde fark oluşturup oluşturmadığı ise log rank testi ile incelendi. Altı aydan uzun süreli rituksimab kullanımının sitopeni oluşumu ve diğer klinik parametrelere etkisi incelenerek odds ratio hesaplandı. P<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Rituksimab tedavisi alan hematolojik hastalıklarda rituksimabın uzun dönemde hemogram değerleri üzerine yan etkileri ile bu etkilerin klinik sonlanımları ve rituksimab ilişkili diğer yan etkiler değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların analizi sonucu lenfopeni ve nötropeni oranları ilk 6 ayda belirgin şekilde yüksekti. 12.ayda ilk 6 aya göre belirgin düşüş görüldü ancak halen bazal değerlere göre yüksekti. 12.ayda %10 hasta lenfopenik, %14 hasta nötropenikti; 6.yıldan sonra grade 3-4 lenfopenik, 3.yıldan sonra grade 3-4 nötropenik hasta görülmedi. Malign hasta grubunda lenfopeni düzelme süresi medyan 15 aydı. Yaklaşık 48.aya kadar lenfopenik hasta oranı azalarak seyretti ve 2 ila 9.yıllar arasında sabit kaldı. 9 yıla kadar uzayan lenfopeni görüldü. Malign hasta grubunda tedavi tamamlandıktan sonraki süreçte %45,1 (n=94) hastada nötropeni görüldü; bu hastaların %41,3'ünde uzamış, %3,3'ünde ise geç nötropeni görüldü. Geç nötropeni gelişimine kadar geçen medyan süre 4,6 ay, düzelme süresi ise medyan 2,6 ay, uzamış nötropeni süresi medyan 4,5 aydı. Tüm hastalar ilk dozdan itibaren enfeksiyon açısından da değerlendirildi. %25 hastada tedavi sırasında, %20 hastada takip sırasında enfeksiyon görüldü; tedavi sırasında %13, takip sırasında %6 hastada ciddi enfeksiyon görüldü. Hastalık alt gruplarına göre karşılaştırdığımızda ise malign grupta enfeksiyon insidansı benign gruba göre anlamlı düzeyde yüksek olup lenfoma ve KLL arasında benzerdi. Benign grupta hiçbir dönemde ciddi enfeksiyon görülmedi. Tüm kohorttaki enfeksiyonların insidans yoğunluğu 100 hasta-yılı başına 33,3 enfeksiyondu; şiddetli enfeksiyonlar için 100 hasta-yılı başına 10,1 idi. Çalışmamızda enfeksiyon gelişen hastaların %62'sinde enfeksiyonlar rituksimab kullanımını takip eden ilk 1 yılda görüldü. 3.yıldan sonra ciddi enfeksiyon görülmedi. Tedavi tamamlandıktan sonra takip süresince hiçbir hastada ciddi enfeksiyon ilişkili ölüm görülmedi. Tedavi öncesi Ig düzeylerinin değerlendirildiği 96 hastanın analizi sonucu hastaların %87'sinde yeni gelişen/progresif hipogamaglobulinemi görüldü. Tüm kohortun %9,5'inde (n=11) semptomatik hipogamaglobulinemi bu grubun da yaklaşık %50'sinde ciddi enfeksiyon görüldü. 6 doz veya daha az rituksimab alan ve 6 dozdan fazla rituksimab alan hastaları karşılaştırdığımızda enfeksiyonlar, uzamış hipogamaglobulinemi, uzamış lenfopeni ve lökopeni açısından anlamlı fark yoktu. Sonuç: Bu analiz, rituksimabın, yayınlanmış veriler ve klinik deneylerle de tutarlı bir güvenlik profili ile zaman içinde ve doz sayısından bağımsız olarak iyi tolere edildiğini göstermektedir. Uzun süreli sitopeni ve hipogamagalobulineminin yüksek insidansları ve ciddi enfeksiyonlarla ilişkisi göz önünde bulundurularak hastaların uzun dönemde hemogram parametrelerinin ve Ig düzeylerinin takibinin yapılmasını ve rituksimab uzun dönem etkilerinin araştırılması için daha geniş prospektif çalışmalar yapılmasını öneriyoruz.