NANOPARTİKÜL TEMELLİ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMLERİNİN GLİOBLASTOMA ANTİ-KANSER ETKİNLİĞİNİN OMİK YÖNTEMLERLE DEĞERLENDİRİLMESİ
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, VETERİNERLİK FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİSİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: RECEP UYAR
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Begüm Yurdakök Dikmen
Eş Danışman: Açelya Yilmazer Aktuna
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Glioblastoma multiforme (GBM), invazif karakteri, heterojen hücre yapısı ve kemoterapiye karşı geliştirdiği direnç mekanizmaları nedeniyle mevcut tedavilere yanıtı sınırlı olan, kötü prognozlu bir beyin tümörüdür. Bu tez çalışmasında, karbon bazlı nano dot (CD) yapılarının, temozolomid (TMZ) yüklenmiş formülasyonlar halinde kullanılarak GBM tedavisindeki potansiyel etkisinin in vitro ve in vivo olarak moleküler ve omik sistemlerle araştırılması amaçlandı.CD'ler sodyum bakır-klorofilin öncül maddesinden sentezlenerek, karakterizasyonları sağlandıktan sonra TMZ ile yüklenerek stabilite ve sitotoksisite analizlerine tabi tutuldu. U87 ve CD133⁺ hücre hatları kullanılarak oluşturulan in vitro sistemlerde, CD ve CD+TMZ formülasyonlarının hücre canlılığı üzerindeki etkileri LDH sitotoksisite testi ile incelendi. Ardından, immun yetersizliği nedeniyle translasyonel değeri yüksek olan Nude-Balb/c fareleri kullanılarak intrakranyal tümör modeli geliştirildi. Tümör gelişimi GFP/lusiferaz ifadesi ile IVIS görüntüleme sistemi aracılığıyla noninvaziv olarak takip edildi. Tedavi sonrası biyodağılım, histolojik değerlendirmeler ve tümör morfolojisine ait veriler elde edildi. Çalışmada geniş kapsamda değerlendirme yapılabilmesi için RNA-seq tabanlı omik analizlerle tümör ve mikroçevredeki transkriptomik değişimler ortaya kondu. BBB geçişine dair özgün gen panelleri, immün dekonvolüsyon algoritmaları ve kemorezistans imzaları, biyoinformatik analizlerle detaylı biçimde değerlendirildi. Elde edilen bazı imza mekanizmları temsil eden ilişkili genler değerlendirme parametresi olarak tüm gruplarda IHC ile değerlendirildi. Bu tez çalışması, nano taşıyıcı sistemlerin GBM tedavisinde moleküler mekanizmaları nasıl etkileyebileceğini ortaya koymakta ve literatüre yeni katkılar sunmaktadır. Bulgular, CD133⁺ hücrelerin tedavi öncesi ve sonrası DNA onarımı, redoks dengesi, effluks pompaları ve kök hücre belirteçlerine ilişkin çoklu direnç ağlarını eşzamanlı olarak aktive ettiğini; buna karşılık WT tümörlerin daha sınırlı ve modüle edilebilir bir yanıt verdiğini göstermektedir. Hem in vitro hem de in vivo modellerde CD+TMZ uygulaması, WT tümörlerde belirgin bir immün aktivasyon, apoptotik yanıt ve BBB koruyucu etki oluştururken, CD133⁺ tümörlerde bu etkinin proliferasyon, immün kaçış ve mikrovasküler yeniden şekillenme mekanizmaları tarafından gölgelendiği görülmüştür. Mikrodiseksiyon ve RNA-seq analizleri, CD133⁺ mikroçevresinin yalnızca tedaviye daha dayanıklı değil, aynı zamanda tümör ilerleyişini kolaylaştıran immün-supresif ve vasküler olarak bozulmuş bir ortam yarattığını doğrulamıştır. Sonuç olarak, glioblastoma tedavisinde başarısızlığın temelinde CD133⁺ alt tiplerin çoklu direnç stratejileri ve mikroçevresel yeniden programlama kapasitesi yatmakta olup, bu hücrelerin hedeflenmesi ve BBB'nin fonksiyonel stabilitesini koruyan kombinasyonel yaklaşımların geliştirilmesi terapötik başarının artırılmasında kritik bir gereklilik olarak öne çıkmaktadır. Anahtar sözcükler: Biyoinformatik, Glioblastoma, Kanser kök hücresi, Nanotıp, Temozalamid