Köpek meme tümörlü (KMT) hastalarda PALB2 geni WD40 domaini genetik analizi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, GENETİK ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖZGE ŞEBNEM ÇILDIR
Danışman: Özge Özmen
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:DNA tamir mekanizmalarının bozulması, tümör oluşumu için önde gelen genetik faktörlerden biridir. BRCA2, RAD51 ve PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) proteinleri arasındaki etkileşimler, DNA çift zincir kırıklarının hatasız tamirini sağlayan homolog rekombinasyon aracılı DNA tamir mekanizmasında (HR) kilit rol oynamaktadır. Tez çalışması kapsamında, köpek PALB2 proteininin BRCA2 ve RAD51 proteinleri ile etkileşime geçtiği bilinen WD40 domainine ait nükleotit dizilerindeki germ hattı mutasyonları köpek meme tümörü (KMT) hastaları (n=20) ve sağlıklı kontrolde (n=1) Sanger DNA dizileme ile araştırılmıştır. Çalışma sonucunda, bir intron (c.3096+8C>G), iki ekzon (c.3149C>T/p.A1050V ve c.4062C>T/p.R1354R) ve bir 3' UTR (c.4071T>C) varyantı olmak üzere toplamda dört adet varyant tespit edilmiştir. c.4062C>T/p.R1354R ve c.4071T>C varyantları ilk kez bu çalışmada saptanmıştır. Tespit edilen varyantların etkileri in silico analizler ile araştırılmıştır. p.A1050V yanlış anlam mutasyonu etkileri bakımından önemli görülmüş ancak bu mutasyona ilişkin in silico analiz sonuçlarında tutarsızlıklar bulunmuştur. Tüm tespit edilen varyantlar için biyoinformatik analizlerin fonksiyonel testlerle doğrulanması gereklidir. Varyantların tümör malignitesine ilişkin herhangi bir etkisi bulunamamıştır. Aynı örneklem grubunun dahil edildiği daha önceki çalışmaların verileri de değerlendirilerek, HR mekanizması ve KMT arasındaki ilişki bütüncül olarak ele alınmıştır. Örneklem grubundaki iki birey haricinde tüm KMT hastası bireylerde BRCA2, RAD51 ve PALB2 etkileşim bölgelerinin en az birinde zararlı olma potansiyeli bulunan bir varyant görülmüştür. İnsanlarda germ hattı PALB2 mutasyonlarına bağlı gelişen meme tümörü vakaları ile köpeklerde tez çalışması kapsamında tespit edilen varyantlar karşılaştırılarak, yeteri derecede benzerlik saptanmamıştır. Sonuç olarak, köpeklerin PALB2 mutasyonları açısından model olarak kullanımının uygun olup olmadığının tartışılabilmesi için veriler yetersizdir ve daha geniş bir örneklem ve fonksiyonel testlerle yapılacak ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.