21 Hidroksilaz Enzim Eksikliğine Bağlı Klasik Konjenital Adrenal Hiperplazili Çocuk ve Adolesanlarda; İnflamatuar Sitokinler ve Midkinin Metabolik Sendrom Patofizyolojisindeki Rolü
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İç Hastalıkları, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEMRA ÇETİNKAYA
Danışman: Nuray Yazıhan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:21-hidroksilaz (21-OH) eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi (KAH) en sık görülen KAH tipidir (%90 sıklık). Enzim eksikliğinin derecesine göre, glukokortikoid ve/veya mineralokortikoid eksikliği bulguları görülür. Tedavide eksik olan glukokortikoid ve mineralokortikoid hormonlar yerine konulur. Tedavide doz ayarlaması önemlidir. Fazla dozlar hiperkortizolizme, eksik dozlar ise; hiperandrojenizme neden olur. Her iki metabolik durum da; kardiyovaskuler hastalık riskini arttıran komorbiditeler ile (artmış obezite riski, artmış visseral yağlanma, insülin direnci, hipertansiyon, polikistik over sendromu, metabolik sendrom gibi) ile ilişkili bulunmuştur. Burada 21-OH eksikliği olgularında kardiyovaskuler hastalık riskini arttıran komorbiditelerin ve metabolik sendrom varlığının belirlenmesi, bazı inflamatuvar sitokinlerin ve midkin düzeylerinin süreçteki patofizyolojik rollerinin araştırılması ve kardiyovaskuler hastalık riskini öngörmede kullanılabilirliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya Çocuk Endokrinoloji Kliniği'nde, 1994-2019 yılları arasında, 21-OH eksikliğine bağlı klasik tip KAH tanısı ile takip ve tedavi edilen, çalışmaya katılmayı kabul eden olgular ve yaş ve cinsiyet benzer sağlıklı olgular dahil edildi. Çalışma Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği tarafından desteklendi. Olguların elektronik dosya verilerinden; başvuru, laboratuvar, izlem ve son kontrol verileri elde edildi. Çalışma için gerekli etik kurul onayı alındı. Klasik 21-OH eksikliği tanısı alan olgular; başvuru şikâyeti, tanı yaşı, klinik ve laboratuvar bulgularına göre basit virilizan ve tuz kaybettiren tip olmak üzere iki grupta sınıflandırıldı. Olgular metabolik kontrol durumlarına göre iyi (17OHP 10 nmol/l) metabolik kontrol olarak sınıflandırıldı,Olgular metabolik sendrom varlığına göre, Dünya Sağlık Örgütü metabolik sendrom kriterleri kullanılarak sınıflandırıldı. Olgularda yüksek duyarlıklı CRP düzeyi 1 mg/l olanlar yüksek inflamasyon riski olarak sınıflandırıldı. Olguların rutin kontrolleri sırasında metabolik kontrol tetkikleri ile birlikte, ek kan örneği alındı ve IL-1, IL-2, IL10, IL-4, IL-17, IL-22, TNFα, midkindüzeyleri çalışıldı. Sonuçlar; cinsiyet, puberte varlığı, dislipidemi varlığı, hipertansiyon varlığı, insülin direnci varlığı, metabolik sendrom varlığı, inflamasyon risk durumu alt gruplarına göre uygun istatistiksel yöntemlerle analiz edildi. Çalışmaya ortalama yaşları 10,94±4,26 yıl olan, klasik KAH tanılı 55 olgu (n:20 kız) ve ortalama yaşları 9,98±2,43 yıl olan 24 sağlıklı olgu alındı. Olguların 31'i (%56) tuz kaybettiren tip, 24'ü (%44) basit virilizan tip KAH idi. Ortalama hastalık süreleri 10,03±4,34 yıl, ortalama tanı yaşları 0,89±1,66 yıl, ortalama glukokortikoid tedavi dozları 19,02±11,43 mg/m2/gün, ortalama mineralokortikoid tedavi dozları 0,049±0,019 mg/gün idi. Olguların %54'ü (n:30) pubertal idi,%43'ü (n:24) iyi metabolik kontrolde idi,%43'ü (n:24) obez idi,%36'sında (n:20) dislipidemi, %54'ünde (n:30) düşük inflamasyon riski, %10'unda (n:6) hipertansiyon mevcut idi, %20'sinde (n:11) metabolik sendrommevcut idi. Metabolik sendromlu olguların %60'ının metabolik kontrolü kötü idi. İnsülin direnci değerlendirilebilen olguların %52'sinde insülin direnci, bir olguda glukoz intoleransı saptandı. Olgularda inflamatuvar, anti inflamatuvar ve düzenleyici sitokin gruplarına ait bazı sitokin düzeyleri ve midkin düzeyleri; cinsiyete göre, KAH tipine göre, puberte durumuna göre, dislipidemi durumuna göre, metabolik kontrol durumuna göre, dislipidemi varlığına göre, insülin direnci varlığına göre benzer bulundu. Metabolik sendrom varlığına göre; IL2 düzeyleri metabolik sendromlu grupta olmayan gruba göre daha düşük saptandı. İnflamasyon riski yüksek grupta düşük gruba göre; IL-1B, IL-10, IL-4,midkin düzeyleri düşük bulundu.Midkin düzeyleri ile, IL-1B, IL-10, IL-17, IL-4, IL-22 düzeyleri arasında tüm gruplardagüçlü pozitif korelasyonsaptandı. Midkin üzerine en etkili faktör; ağırlık olarak saptandı. Çalışmamızda klasik KAH olgularının kardiyometabolik açıdan yüksek riske sahip olduklarını ve bu olgularda; inflamatuvar, anti inflamatuvar ve düzenleyici role sahip sitokinler ve midkin düzeylerinde değişik düzeylerde değişiklikler olduğunu saptadık. Çalışma grubunun geniş yaş dağılımında olması, tedavi dozlarının değişkenliği, çalışmanın kesitsel oluşu, olguların henüz çocuk ve adolesan yaş grubunda olması, inflamatuvar sitokinlerin reseptörleri ile birlikte çalışılamamış olması, olguların intrauterin hiperandrojenizma maruziyetlerinin sitokin ve midkin yanıtları üzerine etkilerinin belirsizliği gibi durumlar çalışma sonuçlarımızı etkilemektedir. Çalışmamızın; olguların longitudinal izleneceği [yenidoğan dönemi (kord kanı örneklemesi ile), ilk adipozite artışı ile başlayan dönem, ek komorbiditelerin eklendiği dönemler]; tedavi dozları ile birlikte düzenli sitokin ölçümlerinin yapılacağı ileri çalışmalara ışık tutan bir öncül çalışma niteliğinde olduğu kanaatindeyiz.