Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BENAN PELİN SERMİKLİ
Danışman: EMİNE SÜMER ARAS
Özet:Obezite, dünya çapında büyüyen bir halk sağlığı problemidir. Aşırı yağ birikimiyle birlikte, adipozdokudan serbest yağ asitleri, gliserol, hormonlar, sitokinler gibi faktörlerin salınımının artması insülindirencinin gelişimine yol açmaktadır. Birçok kanıt insülin direnci ve tip-2 diyabetin ortaya çıkışındaendoplazmik retikulum (ER) stresinin katkısının olduğunu göstermektedir. ER dengesinin bozulması, ERlümeninde yanlış katlanmış veya katlanamamış proteinlerin birikimine yol açabilmektedir, bu durum ERstresi olarak bilinmektedir. ER içinde ve sitoplazmada protein glikozilasyon enzimleri proteinkatlanmasını ve birçok hücre içi mekanizmayı kontrol eder. Glikozilasyon, protein yapısınınbelirlenmesinde, fonksiyonunda ve kararlılığında gerekli bir modifikasyondur ve proteinlerin serin ya datreonin kalıntılarından O-GlcNAc ilavesi ile modifiye edilmesine O-GlcNAcillenme denir. Bumodifikasyon döngüsü fonksiyonel olarak fosforilasyona benzemekte ve hücre sinyalizasyonu,transkripsiyon, ve hastalık nedenleri gibi birçok biyolojik olayda kritik rol oynayarak, besin, stres vediğer hücre dışı uyaranlara yanıt olarak düzenlenmektedir. O-GlcNAc modifikasyonunun insülin sinyalyolağı ve endoplazmik retikulum stresindeki rolü karaciğer ile iskelet kasında çalışılmış olmasınarağmen; adipoz doku ve O-GlcNAc modifikasyonu arasındaki ilişki büyük oranda bilinmemektedir. OGlcNAcmodifikasyonunun rolü, genetik olarak obez fareler (ob/ob) ve glikozamin uygulanmış yabanıltip fareler kullanılarak belirlenmiştir. Yağ dokuda; insülin sinyal yolağı, heksozamin biyosentez yolağı veendoplazmik retikulum stres belirteçleri incelenmiştir. Artmış insülin direnci koşullarında, O-GlcNAcseviyelerinin obez farelerin yağ dokusunda azaldığı gösterilmiştir. Daha sonra GlcN uygulanmış grubun,insülin direnci ve endoplazmik retikulum stresi için benzer fenotipe sahip olduğu doğrulanmıştır. Busonuçlar; obez farelerde, heksozamin biyosentez yolağının son ürünü üridin difosfat N-asetilglikozamin(UDP-GlcNAc) inhibisyonu tarafından proteinlerin O-GlcNAcillenmesinin regüle edildiğinigöstermektedir. Bulgularımız, obezitede tip 2 diyabet ve metabolik sendrom gelişiminde O-GlcNAcmodifikasyonun önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir.AbstractObesity, is a growing global public health problem. Excess fat storage in adipocytes leading to release ofincreased amounts of non-esterified fatty acids, glycerol, hormones, cytokines. The factors that areinvolved in the development of insulin resistance. Accumulating evidence suggests that endoplasmicreticulum (ER) stress is present in type 2 diabetes.Disruption of ER homeostasis may lead toaccumulation of misfolded or unfolded proteins in the ER lumen, a condition referred to as ER stress.Protein glycosylation enzymes controls polypeptide folding and many intracellular mechanisms in the ERand cytoplasm. Glycosylation is a necessary modification for determination of protein structure, functionand stability. Cytoplasmic and nuclear proteins are modified by a single O-GlcNAc moiety at serine orthreonine residues, termed O-GlcNAcylation. This modification has been demonstrated to play criticalroles in numerous biological processes, including cell signaling, transcription, and disease etiology andregulated in response to nutrients, stress, and other extracellular stimuli. Altough the role of OGlcNAcylationin insulin signaling and endoplasmic reticulum stress in liver, skeletal muscle are studied;the relationship between O-GlcNAcylation and adipose tissue is largely unkown. We have determinedrole of O-GlcNAcylation in genetically obese mice (ob/ob) and glucosamine challenged wild type mice(GlcN). Insulin signalling pathway, hexosamine biosynthetic pathway and endoplasmic reticulum stressmarkers were investigated in adipose tissues. In increased insulin resistance conditions it has been shownthat O-GlcNAcylation levels are decreased in adipose tissue of obese mice. Then we confirmed GlcNinjected group has a similar phenotype for insulin resistance and ER stress. This results suggest that OGlcNAcylationof proteins in obese mice regulated by an end product of the hexosamine biosyntheticpathway uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) inhibition. Our findings imply thatO-GlcNAcylation has an important role of development of type 2 diabetes and metabolic syndrome inobesity.