Takrolimus kullanan böbrek nakil hastalarında farmakogenetiğin öneminin araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERVE DEMİRBÜGEN ÖZ
Danışman: HALİT SİNAN SÜZEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Takrolimus (TKR), böbrek nakil operasyonunu takiben; uygulanan immunosüpresif tedavinin vazgeçilmez parçasıdır. TKR'un, dar bir terapötik pencereye sahip olması, yüksek düzeyde bireyler arasında doz ihtiyacı çeşitliliği göstermesi ve advers etki potansiyeli nedeniyle tedavinin bireyselleştirilmesi ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. Terapötik ilaç düzeyi izlemi, TKR tedavisinin bireyselleştirilmesinde en önemli araç olmasına rağmen bazı durumlarda yetersiz kalmakta ve bazı hastalar, özellikle kritik nakil sonrası erken dönemde yüksek ya da düşük TKR düzeylerine maruziyet nedeniyle istenmeyen etkileri tecrübe etmektedir. Bu tez çalışmasının amacı, TKR metabolizmasından sorumlu Sitokrom P450 3A5 (CYP3A5), Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve bu enzimlere elektron transferinden sorumlu Sitokrom P450 oksidoredüktaz (POR) genlerindeki genetik farklılıkların nakil sonrası ilk yıl (10. gün ve 1., 3., 6., 9., 12. aylar), hastaların TKR doz ihtiyaçları ve TKR düzeyleri üzerine etkisinin araştırılmasıdır. Bu amaçla, bu çalışmaya, TKR kullanan 302 böbrek nakil hastası dâhil edilmiştir. CYP3A5, CYP3A4 ve POR genlerinde tanımlanmış; CYP3A5*3, CYP3A4*22 ve POR*28 polimorfzimleri PZR-RPUP yöntemi ile aydınlatılmıştır. Hastaların kan TKR düzeyleri klonlanmış enzim donör immunoassay ile elde edilmiştir. Yapılan analizler ile CYP3A5*3 polimorfizmi yanında ilk defa; CYP3A4*22 ve POR*28 genetik farklılıklarının tek başlarına; Türk popülasyonunda bireysel TKR doz ihtiyacını açıklamada önemli birer farmakogenetik biyogösterge olduğu tespit edilmiştir. POR*28 polimorfizminin Türk popülasyonunda ilk defa gen ve alel frekansları tespit edilmiştir. Bu tez çalışması kapsamında gerçekleştirilen analizlerde; hastalar CYP3A5, CYP3A4 ve POR genotiplerine göre farklı metabolizma kapasitesine sahip gruplar altında toplanmıştır. CYP3A5 ekspresyonu yapmayan hastalarda CYP3A4*22 polimorfizminin bireysel doz ihtiyacı ve düzey çeşitliliğini açıklamada önemli rolü olduğu kanıtlanmıştır. İlaç düzeyi izlemi yapılmasına rağmen; farklı genotiplere sahip hastaların terapötik düzeylere ulaşmasının nakil sonrası ancak 3. aydan itibaren gerçekleştiği tespit edilmiştir. İlaç düzeyi izlemi yapılmasına rağmen; nakil sonrası erken dönemde yavaş metabolizma kapasitesine sahip hastaların %70'inin supraterapötik düzeylere maruz kalarak, nefroktoksisite semptomları gösterdiği, benzer şekilde hızlı metabolizma kapasitesine sahip hastaların da %15,90'ının subterapötik düzeylere maruz kaldığı ve akut rejeksiyona tecrübe ettikleri tespit edilmiştir. Sonuç olarak, bu tez çalışmasından elde edilen veriler ile CYP3A5*3, CYP3A4*22 ve POR*28 farmakogenetik biyogöstergelerinin birarada tespit edilerek, nakil hastalarının genotiplerine göre TKR tedavisinin bireyselleştirilmesinde kullanılabileceği kanıtlanmıştır. Böylece hastaların hedef TKR düzeylerine ulaşma sürelerinin daha kısa olabileceği ve yapılan doz modifikasyon sayısının azalabileceği düşünülmektedir. POR*28 polimorfizmi için dünyada ilk defa PZR-RPUP yöntemi geliştirilerek, farklı farmakokinetik çalışmalar için destekleyici bir farmakogenetik biyogösterge olarak literatüre kazandırılmıştır. Bu tez kapsamında yer alan analizlerle, genotip temelli TKR doz belirlenmesi ile yetersiz immunosüpresyon nedeni ile gelişebilecek organ reddinin veya yüksek dozda TKR maruziyetine bağlı olarak ortaya çıkabilecek advers etkilerin önüne geçilmesinde kliniğe yardımcı olabileceği düşünülmektedir.