MAKROFAJLARIN MEKANOİMMÜNİTESİ İLE MEME KANSERİ ARASINDAKİ KARŞILIKLI ETKİLERİN MULTİ-OMİK TEKNİKLER KULLANILARAK KARŞILAŞTIRMALI İNCELENMESİ
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BUSE SARI
Danışman: Burak Derkuş
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışmada, değişen mekanik özelliklere sahip hyaluronik asit hidrojellerinden oluşan hücre dışı matris modeli aracılığıyla makrofajların moleküler fenotipini yeniden şekillendirerek mekanoimmünitesinin ayarlanması ve meme kanseri immün mikro çevresindeki etkilerinin karşılıklı olarak incelenmesi amaçlanmıştır. Makrofajlar (RAW 264.7), çeşitli boyutlarda (2-boyutlu ve 3-boyutlu) ve matris sertliğinde hyaluronik asit-tiramin (HA-Tyr) hidrojelleri ile kültürlendi. Daha sonra, insan meme kanseri hücre dizisi olan MCF-7 ile meme kanseri tümör sferoidleri oluşturularak, bu sistemle eş-kültür sistemiyle etkileştirildi. Bu bağlamda, ilgili gen ekspresyon analizleri, transkriptom analizi ve metabolom analizi ile karşılaştırmalı olarak analiz edildi. Sonucunda, makrofaj mekanoimmünitesi ve mekanoimmünitenin meme kanseri ile ilişkisi ayrıntılı olarak incelendi. Makrofaj mekanotransdüksiyonu, YAP, -aktin immünofloresan boyama, ayrıca mekanotransdüksiyon, immün yanıtlar ve mekanoimmünite ile ilgili genler kullanılarak gen ekspresyon analizi yoluyla incelendi. Karşılıklı olarak, MCF-7 tümör sferoidlerinde tümör baskılayıcı, metastaz ve epitelyal-mezenkimal geçişle ilişkili genler, makrofajların mekanik olarak indüklenen mekanoimmünitesinin tümör oluşumu üzerindeki etkisi gösterildi. Hem makrofajlarda hem de MCF-7 tümör sferoidlerinde metabolik yeniden programlama, metabolom profillemesi ile ayrıca değerlendirildi. Meme kanseri tümör mikro çevresinin matris sertliği ve boyutsallığı gibi biyomekanik özelliklerinin hem makrofajların mekanoimmünitesi hem de meme kanseri tümör sferoidlerinde değişikliklere katkıda bulunduğu ortaya çıkarıldı. Ayrıca sert HA-Tyr hidrojel substratları üzerine kültürlenen makrofajlarda gen ifadelerinin ve metabolik yeniden programlamanın, meme kanseri tümör sferoid modellerinde anti-tümör etkileri ile pro-inflamatuar polarizasyon gösterildi. Bu sonuçlar, meme kanserinde tümör nişi biyomekanik özelliklerinin, makrofajların mekanoimmünitesini ve de meme kanseri hücrelerinin tümörijenezini fiziksel olarak düzenleyebileceğini desteklemektedir.