İvabradinin kardiyovasküler pleiotropik etkilerinin ve bu etkilere aracılık eden mekanizmaların streptozotosin diyabet modelinde incelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ZÜMRA KARA
Danışman: ARZU BEŞİKCİ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:İvabradin, sinoatriyal düğümde bulunan If (f, funny) kanalının selektif inhibitörüdür ve kalbin kontraktilitesini etkilemeksizin kalp atım hızını azaltmaktadır. Günümüzde ivabradin kalp yetmezliği ve anjina pektoris tedavisinde kullanılmaktadır. Kardiyovasküler yararlı etkilerinin yalnızca kalp atım hızını azaltmasından kaynaklanmadığını gösteren pek çok çalışma bulunmaktadır fakat, bu etkilerin mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Eldeki veriler, ivabradinin pleiotropik kardiyovasküler etkilerine endotel hasarını engellemesinin katkısı olduğuna işaret etmekte, bunu da oksidatif stresi azaltmasıyla ilişkilendirmektedir. Bu tez çalışmasında ivabradinin sağlıklı ve diyabetik damarlarda vasküler yanıtları nasıl etkilediği ve bu etkiye aracılık eden mekanizmaların, antioksidatif ve antihipertrofik etkisinin olup olmadığının belirlenmesi amaçlanmıştır. Diyabette endotel disfonksiyonu gelişmektedir. Bu nedenle ivabradinin endotel hasarını tedavi edici/engelleyici etkisini değerlendirmek için diyabetik endotelyal disfonksiyon modeli seçilmiştir. Bu çalışmada diyabette gelişen endotel disfonksiyonu çeşitli deneysel yöntemlerle doğrulanmıştır. İvabradinin kardiyovasküler pleiotropik etkilerinin mekanizmasının aydınlatılmasına yönelik olarak kalp ve damar kesitlerinde NO ve süperoksit miktar tayini floresan görüntüleme yöntemiyle gerçekleştirilmiştir. Benzer incelemeler insan endotel hücre serisi olan HUVEC'lerde de gerçekleştirilmiştir. Diyabetik kardiyovasküler komplikasyonlardan biri de ventrikül hipertrofisidir ve bu, deneysel model olan STZ-diyabette de ortaya çıkmaktadır. İvabradinin antihipertrofik etkisinin değerlendirmesi deneysel hipertrofi modeli oluşturulmuş H9c2 hücrelerde ve STZ-diyabetik sıçan kalbinde morfolojik olarak ve marker proteinlerden biri olan ANP protein düzeyinin belirlenmesiyle gerçekleştirilmiştir. HCN kanalının dağılımları türe ve dokuya göre farklılık göstermekte ve hipertansiyon, hipertrofi gibi bazı patolojik durumlarda ekspresyonları farklılaşmaktadır. HCN kanallarının diyabetten ve kronik ivabradin tedavisinden etkilenip etkilenmediklerinin araştırılması amacıyla sıçan damar ve kalbinde HCN izoformlarının düzeyi belirlenmiştir. Benzer bir çalışma HUVEC'lerde bazal koşullarda HCN ekspresyonun belirlenmesi amacıyla yapılmıştır. Aynı zamanda HCN ekspresyonlarının ivabradin ve L-NAME uygulamasından nasıl etkilendikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma ile diyabette gelişen endotel disfonksiyonun kronik ivabradin tedavisi ile düzeldiği ortaya konmuştur. Ayrıca ivabradinin damar gevşetici etkisinin mekanizması belirlenmiştir. STZ-diyabetik sıçanlarda ivabradinin antihipertrofik ve antioksidatif etkilerinin olduğu tespit edilmiştir. Böylece ivabradinin STZ-diyabet modelinde ivabradinin pleiotropik kardiyovasküler yararlı etkilerine aracılık eden mekanizmalar belirlenmiştir. Sonuç olarak ivabradininin diyabetik endotel disfonksiyonu iyileştirdiği ve bu etkiye ivabradinin antioksidatif, antihipertrofik etkilerinin de aracılık ettiği tespit edilmiştir. Böylece bu çalışma ile ivabradinin pleiotropik kardiyovasküler yararlı etkilerine aracılık eden mekanizmalar hakkında fikir edinilmiştir. Anjina hastalarının önemli bir alt grubunu, sayıları her yıl artan diyabetik hastalar oluşturmaktadır. Bu nedenle, ivabradin etkinliğinin bu hasta grubunda değerlendirilmesi önemlidir. İvabradinin endotel hasarını engelleyici/azaltıcı ve/veya antihipertrofik pleiotropik etkilerinin gösterilmesi ABD, Kanada ve çoğu Avrupa ülkesinde zaten kullanılmakta olan ivabradinin diyabetik kardiyovasküler komplikasyonları engellemek için de kullanılabilmesine temel oluşturacaktır. Anahtar Sözcükler: Endotel Disfonksiyon, Hipertrofi, İvabradin, Pleiotropik Etki, STZ-diyabet.