Platine dirençli over kanseri tedavisine yönelik nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖZGE EŞİM
Danışman: CANAN HASÇİÇEK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:En ölümcül jinekolojik kanserlerden biri olan over kanserinin birinci basamak tedavisini cerrahi operasyon ve platin bazlı kemoterapi oluşturmaktadır. Over kanserinde platin bazlı kemoterapötiklere cevap başlangıçta iyi olsa da ilerleyen süreçlerde hastaların büyük çoğunda kemoterapiye direnç gelişmektedir. DNA metilasyonu, gen susturulmasını sağlayan temel epigenetik mekanizmalardan biridir. Over kanseri hücrelerinde hMLH1 tümör baskılayıcı genindeki metilasyona bağlı susturulma, tedavi sırasında gelişen ve platin bileşiklerine duyarlılıkta belirleyici olan bir süreçtir. Dolayısıyla, DNA metil transferaz inhibitörleri ile tümör baskılayıcı genlerin yeniden ekspresyonunu sağlamak, over kanseri hücrelerini kemoterapötiklere duyarlı hale getirilebileceği ve bu inhibitörlerin karboplatin ile kombinasyon halinde uygulanmasının over kanserinde ilaç direncinin aşılması için yeni bir yöntem olacağı düşünülmektedir. Platin direncine yönelik uygulanan yeni tedavi yaklaşımlarından bir diğeri de kemoterapötik ajanların nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler ile etki ya da absorbsiyon bölgesine seçici olarak hedeflendirilmesi ve ilaç konsantrasyonunun tümöral alanda sağlıklı dokuya oranla artırılması, aynı zamanda nanopartiküllerin endositozla hücre içerisine alınması nedeniyle hücre içi etkin madde konsantrasyonunun artırılmasıdır. Bu tez çalışmasında, over kanserinin standart tedavisinde kullanılan karboplatin, bir DNA metil transferaz inhibitörü olan desitabin ile birlikte nanopartiküler ilaç taşıyıcı bir sistemde enkapsüle edilerek uygulanan kombine nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistem ile platin direncinin modülasyonu amaçlanmıştır. Çalışma kapsamında, desitabin ve karboplatin yüklü lipit kaplı albümin nanopartikül formülasyonları hazırlanmış, hazırlanan formülasyonların in vitro özelikleri tayin edilerek optimum formülasyonu belirlenmiş ve serbest ilaçlar ile etkin madde yüklü nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin sitotoksik etkileri, hücresel tutulum düzeyleri ile apoptotik yolak proteinleri ve MLH1 proteini ekspresyonundaki değişiklikler platine duyarlı A2780 ve platine dirençli A2780cis hücre hatları üzerinde gerçekleştirilen hücre kültürü çalışmaları ile değerlendirilmiştir.