Otozomal resesif geçiş gösteren mikroftalmili bir ailede mikrodizin ve ekzom sekanslama yöntemi ile yeni genlerin araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2015

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SEZEN GÜNTEKİN ERGÜN

Danışman: GÜVEM GÜMÜŞ AKAY

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Mikroftalmi, göz küresinin total aksiyal uzunluğunun yaşa göre ortalama en az iki standart sapma altında olması ile tanımlanmaktadır. Mikroftalmiler, ailesel veya sporadik, izole veya bir sendromun parçası, kromozomal ya da tek gene bağlı, unilateral veya bilateral olabilmektedir. Mikroftalmi'nin 1/3 oranında malformasyonlarla ilişkili olduğu bildirilmiştir. Kalıtsal, maternal kaynaklı ve nedeni bilinmeyen mikroftalmiler olarak sınıflanabilir. Son yıllarda yapılan çalışmalar sonucunda mikroftalminin görülme sıklığının 1/7000 canlı doğumda olduğu bildirilmiştir. Bugüne kadar mikroftalmi ile ilişkili genler tanımlanmış olmakla birlikte, hastalıkta gözlenen genetik heterojenite nedeni ile hastalığın genetik etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu tez çalışmasına; anne baba arasında 3. derece akrabalık bulunan ve 3 etkilenmiş bireyden oluşan bir aile dahil edilmiştir. Ailenin etkilenmiş 3, sağlıklı 2 bireyinden 250K mikrodizin analizi yapılarak bugüne kadar mikroftalmi ile ilişkili olarak bildirilen genler elenmiştir. Ailenin etkilenmiş bireylerindeki homozigot bloklar belirlenerek, aranılacak kromozomlar daraltılmıştır. Proband olarak seçilen hastada ekzom dizileme yapılarak genomda bulunan genlerin kodlanan ekzonları dizilenmiştir. Mikrodizin ve ekzom dizileme verileri beraber değerlendirildiğinde mikroftalmiye neden olabileceği düşünülen göz gelişiminden sorumlu olduğu ve Wnt sinyal yolağında önemli bir reseptör görevi olduğu bildirilen LRP5 geninde c.2827+1G>A splice-site mutasyonu bulunmuştur. Bu tez çalışması ile genetik heterojenite gösteren mikroftalmiye neden olabileceği düşünülen yeni bir aday gen tanımlanmıştır. LRP5 geninin mikroftalmi patogenezindeki rolünün aydınlatılabilmesi için ileri seviyede hücresel ve hayvan modeli çalışmalarına ihtiyaç vardır. Mikroftalmiye neden olan ilave genlerin tanımlanması ile, bu hastalığın daha hızlı taranabilmesi, tanı koyulabilmesi ve doğru bir genetik danışma verilebilmesi olanağının artacağı ümit edilmektedir.