Meme tümörlerinde adaptif immün sistemde meydana gelen moleküler değişikliklerin mirna düzeyinde araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, tümör biyolojisi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MÜGE ÖÇAL DEMİRTAŞ
Danışman: Bala Gür Dedeoğlu
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Dünya genelinde kadınlarda en sık görülen kanser tipi olan meme kanseri, kompleks ve heterojen bir hastalıktır. Üçlü negatif meme kanseri alt tipi, meme kanserlerinin yaklaşık %15'ini oluşturur ve kemoterapi, PARP inhibitörleri ve immün kontrol noktası inhibitörleri gibi sistemik tedavi seçenekleri olmasına karşın hala en agresif ve en kötü prognoz gösteren meme kanseri alt tipidir. Son yıllarda meme kanseri ve immün sistem ilişkisi ile ilgili yapılan çalışmalar ışığında meme kanserinin immünolojik olarak sessiz bir kanser tipi olmadığı, alt tipler bazında immünolojik olarak tanımlanabileceği belirtilmiştir. Üçlü negatif meme kanseri alt tipinde ise tümöre karşı immün cevabın ortaya çıktığı ancak çeşitli mekanizmalar ile baskılandığı vurgulanmaktadır. İmmün sistem hücrelerinin regülasyonunda, 19-24 nükleotit uzunluğunda çoklu hedef genlerin düzenlenmesi yoluyla çeşitli hücresel yolaklarda düzenleyici rol oynayan kodlanmayan kısa RNA molekülleri (mikroRNA ya da miRNA) etkin rol almaktadır. Meme kanserinin de içinde bulunduğu solid tümörler ve immün sistem ilişkisi ile ilgili çalışmalar olmakla birlikte, meme kanseri immünolojisinde immün hücreler açısından miRNA çalışmaları oldukça kısıtlıdır. Bu doktora tez çalışmasında, fare modelinde üçlü negatif meme kanserinin oluşum ve gelişim süreçlerinde immün sistemde meydana gelen değişimleri incelemek amacıyla, immün sistem hücrelerinden tümör hücreleri ile savaşta en etkin hücre grubu olan CD8+ T lenfositlerin miRNA profilleri mikrodizin yöntemi ile belirlenmiştir. TNBC oluşum, remisyon ve tekrar ortaya çıkış sürecini temsil eden ve de kontrol örneklerini içeren dört farklı grupta belirlenen miRNA ifade profilleri ile mmu-miR-93-3p, mmu-miR-3470b ve mmu-miR-30b-3p'nin gruplar arasında ortak bir şekilde istatistiksel olarak anlamlı ifade değişimi gösterdiği bulunmuştur. Belirtilen ortak 3 miRNA'nın eş zamanlı PZR ile doğrulamaları yapılarak özellikle tümör oluşumu ve gelişiminde ifadelerinin arttığı, kontrol ve remisyon gösteren grupta ise ifadelerinin düşük olduğu tespit edilmiştir. miRNA hedef genleri ve zenginleştikleri yolaklar incelenerek özellikle BCL-2 ve BCL-XL anti-apoptotik genleri üzerinden CD8+ T lenfositlerin apoptoz sürecini regüle ettiği bulunmuştur. Eş zamanlı PZR ve Annexin-V deneyi sonucunda miRNA hedef genleri BCL-2 ve BCL-XL'nin tümör oluşumunda CD8+ T hücrelerde ifadelerinin azaldığı ve erken evre tümör oluşum grubunda CD8+ T hücrelerin apoptoz ile ortadan kaldırıldığı gösterilmiştir. Ek olarak, ortak 3 miRNA'nın ifadelerinin azaldığı tümörün kaybolduğu remisyon grubunda ise hedef genlerin ifadelerinin artarak apoptoz sürecinin baskılandığı doğrulanmıştır. Sonuç olarak, üçlü negatif meme kanseri oluşumunda, mmu-miR-93-3p, mmu-miR-3470b ve mmu-miR-30b-3p, tümör hücrelerinin immün sistem baskısından kaçışında tümör hücrelerine karşı CD8+ T hücre cevabını apoptoz üzerinden regüle ederek immünolojik biyobelirteç olma potansiyeline sahiptir. Anahtar Sözcükler: Üçlü negatif meme kanseri, Adaptif immün sistem, CD8+ T lenfosit, miRNA, mikrodizin