Yeni fenotiyazin türevi bileşiklerin sentez, yapi aydinlatilmalari, antikanser aktivitelerinin i̇ncelenmesi ve moleküler modelleme çalişmalari
Tez Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tez Danışmanı: Zeynep Alagöz
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Desteklendiği Program: TÜBİTAK 2244 Programı
Özet:
Bu çalışmada, fenotiyazin türevi bileşiklerin sentezi için non-sübstitüe veya 2-klorofenotiyazin ile asetil klorür/propiyonil klorür muamele edilerek fenotiyazin 10-il açil klorürler elde edilmiştir. Daha sonra uygun aminler ile K2CO3 ya da NaI varlığında reaksiyona sokularak fenotiyazin 10-karboksamitler elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları elementel analiz, 1H-NMR ve 13C-NMR spektrumları ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlanmıştır. Elde edilen 17 bileşiğin (1-17) Hep3B, SkHep1, HepG2, Huh7 ve MCF-7 hücre hatlarına karşı in vitro sitotoksik etkileri taranmıştır. Sonuçta, fenotiyazin türevi bileşiklerden 13 ve 14 'e ek olarak ara ürün bileşikleri 1 ve 3 aktif olarak bulunmuştur. Yapı-etki ilişkileri incelendiğinde, fenotiyazin halkasının ikinci konumundaki metiltiyo grubunun ve sonuç ürünlerden 13 ve 14'teki p-klorofenil ve p-fluorofenil gruplarının sitotoksik etkiyi artırdığı sonucuna ulaşılmıştır. Sitotoksisitesi en yüksek bulunan 3 numaralı bileşiğin doking analizlerindeki bağlanma modu ve etkileşimleri bu bileşiğin Hep3B, SkHep1, ve HepG2 hücre hatları üzerindeki aktivitesini destekler niteliktedir. Sonuçta, sentezlenen 12 adet fenotiyazin türevi ve 5 adet ara basamak fenotiyazin türevlerinin arasından fenotiyazin ana yapısına göre daha yüksek antikanser aktiviteye sahip türevler bulunmuş ve bunlardan birkaçı standart Sorafenib'e yakın değerde aktivite sergilemiştir. Anti-HCC aktivitenin AChE modülasyonundan kaynaklanabileceği tezinin moleküler doking çalışmaları ile temellendirilmesi hedeflenmiştir. Türevlerden en aktif olan bileşik 3'ün bu enzime yüksek afinite ve çok sayıda etkileşim göstermesi bu tezi ispatlamıştır. Bu çalışma ile antikanser ilaç keşif araştırmalarında fenotiyazin türevlerinin drug repurposing ile kullanılabileceği vurgulanmıştır.